[177Lu]Lu-AKIR001 Erste Studie am Menschen (AKIR001)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss mindestens 18 Jahre alt sein
2. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

3. Der Teilnehmer hat eine der folgenden histologisch bestätigten metastasierten oder lokal fortgeschrittenen irresektablen CD44v6-exprimierenden (im Vorscreening gemäß dem Pathologiehandbuch (Anhang III) bestätigten) soliden Malignome in einer der folgenden Gruppen mit dokumentierter Krankheitsprogression in den letzten 8 Wochen während/ nach verfügbaren Standardbehandlungsoptionen wie unten aufgeführt:

   • Bei anaplastischem, schlecht differenziertem und radiojodrefraktärem differenziertem Schilddrüsenkrebs (ATC, PDTC, RAI-R DTC):

     • Bei BRAFv600E-mutierten Tumoren: BRAF/MEK-Inhibitoren.
     • Bei BRAF-Wildtyp-Tumoren mindestens eine der folgenden Maßnahmen: Anthrazyklin- oder Taxan-haltige Chemotherapie/Radiochemotherapie oder andere zielgerichtete Therapien, einschließlich vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), zielgerichtete Therapien, die auf bestimmte molekularpathologische Merkmale abzielen ( z. B. Ausrichtung auf NTRK, RET, ALK, PD-L1)
     • Für PDTC oder RAI-R DTC: Radiojod-refraktäre Erkrankung gemäß Einschätzung des behandelnden Arztes und Krankheitsprogression nach mindestens einer Linie systemischer gezielter Therapie (einschließlich VEGF-, TKI-, NTRK-, RET-, BRAF-Inhibitoren)

   • Für HNSCC:

     - Mindestens eine vorherige Behandlung mit einer Kombinationschemotherapie (entweder auf Platinbasis + 5-Fluorouracil oder auf Platinbasis + Taxan) zusammen mit PD1-Inhibitor Pembrolizumab, wenn der kombinierte positive Score (CPS) ≥1 ist, oder EGFR-Inhibitor, wenn CPS <1 (oder wenn Immuntherapie). ist kontraindiziert)

   • Für NSCLC

     - Behandlung mit mindestens zwei systemischen Therapielinien, einschließlich Checkpoint-Inhibitor basierend auf dem PD-L1-Status und Chemotherapie mit einem platinbasierten Schema.

   • Für Vulva-SCC:

     - Nach Behandlung mit Erstlinientherapie mit Platin/Paclitaxel +/- Bevacizumab +/- Pembrolizumab (Letzteres bei PD-L1-Positivität) und Zweitlinientherapie mit wöchentlichem Paclitaxel

   • Für zervikales Plattenepithelkarzinom:

     • Nach Behandlung mit systemischer Erstlinientherapie mit Platin/Paclitaxel+/-Pembrolizumab (letzteres bei PD-L1-Positivität)
4. Messbare Krankheit gemäß Response Criteria for Solid Tumors (RECIST) v1.1.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Vom Untersucher geschätzte Lebenserwartung von mindestens drei Monaten.

7. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion innerhalb von acht Tagen vor der ersten [177Lu]Lu-AKIR001-Infusion:

   • Periphere weiße Blutkörperchen (WBC) ≥3,0 x 109/L
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 2.000/mm3
   • Thrombozyten > 100 x 109/L
   • Hämoglobin > 100 g/L.
   • Serumkreatinin von ≤ 1,5x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min/1,73 m2 von Cockcroft-Gault
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5x ULN (außer aufgrund des Gilbert-Syndroms; in diesem Fall muss das direkte Bilirubin normal sein)
   • Serum-AST und ALT ≤ 1,5x ULN (oder ≤ 5x ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat)
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >50 % bei der Echokardiographie

8. Verhütungsmittel

   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienbehandlungsphase und für sechs Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte, ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare (IUPs) und Kupferspiralen. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptomthermische oder Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie ihren Studienarzt unverzüglich informieren. Wenn eine Teilnehmerin im gebärfähigen Alter ist (Frauen gelten als nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie mindestens ein Jahr nach der Menopause und/oder chirurgisch steril sind), muss sie vor jedem [177Lu]Lu-AKIR001 einen dokumentierten negativen Serumschwangerschaftstest haben Infusion.
   • Der männliche Teilnehmer muss zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption (Kondom) anzuwenden oder sich damit einverstanden erklären, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Symptomatische Hirnmetastasen, die zuvor nicht behandelt wurden und/oder eine fortlaufende Steroidbehandlung erfordern
2. Andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten fünf Jahre diagnostiziert wurden, mit Ausnahme radikal behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
3. Chemo-, gezielte oder Strahlentherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie.
4. Anhaltende Toxizitäten, bewertet nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > 1 aus früheren Krebsbehandlungen.
5. Schwangerschaft oder Stillzeit
6. Unkontrollierter Bluthochdruck, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder andere medizinische/psychiatrische Störungen.
7. Schwere Hauterkrankungen, die eine systemische entzündungshemmende Behandlung erfordern, einschließlich Plaque-Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom oder Dermatomyositis.
8. Eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus), einer Hepatitis-B-Infektion (HBsAg-reaktiv) oder einer Hepatitis-C-Infektion (HCV-RNA nachgewiesen) oder einer aktiven Tuberkulose.