[177Lu]Lu-AKIR001 Primer estudio en humanos (AKIR001)

Criterios de inclusión:

1. El participante debe tener 18 años de edad o más.
2. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.

3. El participante tiene una de las siguientes neoplasias malignas sólidas metastásicas o localmente avanzadas irresecables que expresan CD44v6 (confirmadas en la selección previa de acuerdo con el manual de patología (Apéndice III) confirmadas histológicamente en uno de los siguientes grupos, con progresión documentada de la enfermedad en las últimas 8 semanas durante/ después de las opciones de tratamiento estándar de atención disponibles, como se menciona a continuación:

   • Para el cáncer de tiroides diferenciado anaplásico, pobremente diferenciado y refractario al yodo radiactivo (ATC, PDTC, RAI-R DTC):

     • Para tumores con mutación BRAFv600E: inhibidores de BRAF/MEK.
     • Para los tumores BRAF de tipo salvaje, al menos uno de los siguientes: quimioterapia/quimiorradioterapia que contenga antraciclina o taxano, u otras terapias dirigidas, incluidos inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), terapias dirigidas dirigidas a características moleculares-patológicas específicas ( por ejemplo, apuntando a NTRK, RET, ALK, PD-L1)
     • Para PDTC o RAI-R DTC: enfermedad refractaria al yodo radiactivo según lo considere el médico tratante y la progresión de la enfermedad después de al menos una línea de terapia sistémica dirigida (incluidos inhibidores de VEGF, TKI, NTRK, RET, BRAF)

   • Para HNSCC:

     - Al menos un tratamiento previo con quimioterapia combinada (ya sea basada en platino + 5-fluorouracilo o basada en platino + taxano) junto con pembrolizumab inhibidor de PD1 si la puntuación positiva combinada (CPS) ≥1 o inhibidor de EGFR si CPS <1 (o si la inmunoterapia está contraindicado)

   • Para NSCLC

     - Tratamiento con al menos dos líneas de terapia sistémica, incluido un inhibidor de puntos de control basado en el estado de PD-L1 y quimioterapia con un régimen basado en platino.

   • Para CCE vulvar:

     - Después del tratamiento con platino/paclitaxel+/-bevacizumab +/- pembrolizumab de primera línea (este último en caso de positividad para PD-L1), y segunda línea con paclitaxel semanal

   • Para SCC cervical:

     • Después del tratamiento con terapia sistémica de primera línea con platino/paclitaxel+/-pembrolizumab (este último en caso de positividad para PD-L1)
4. Enfermedad medible según los criterios de respuesta para tumores sólidos (RECIST) v1.1.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1.
6. Esperanza de vida de al menos tres meses según lo estimado por el investigador.

7. Función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los ocho días anteriores a la primera infusión de [177Lu]Lu-AKIR001:

   • Glóbulos blancos periféricos (WBC) ≥3,0 x 109/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2.000/mm3
   • Plaquetas > 100 x 109/L
   • Hemoglobina > 100 g/L.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser normal)
   • AST y ALT séricas ≤1,5x LSN (o ≤ 5x LSN si el participante tiene metástasis hepáticas)
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >50% en la ecocardiografía

8. Anticonceptivos

   • Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la fase de tratamiento del estudio y durante seis meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos (DIU) liberadores de hormonas y los DIU de cobre. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntomas térmicos o métodos post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las mujeres deberán abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato. Si una mujer participante está en edad fértil (las mujeres se consideran no en edad fértil si tienen al menos un año de posmenopausia y/o son quirúrgicamente estériles), debe tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada antes de cualquier [177Lu]Lu-AKIR001 infusión.
   • El participante masculino debe aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz (condón) durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta cuatro meses después de la última dosis del fármaco del estudio o aceptar abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis cerebrales sintomáticas que no han sido tratadas previamente y/o que requieren tratamiento continuo con esteroides
2. Otras neoplasias malignas diagnosticadas en los últimos cinco años, excepto el carcinoma de células basales o escamosas de piel tratado radicalmente o el carcinoma in situ del cuello uterino.
3. Quimioterapia, radioterapia dirigida o dirigida en las últimas 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
4. Toxicidad continua clasificada según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE)> 1 de tratamientos anticancerígenos anteriores.
5. Embarazo o lactancia
6. Hipertensión no controlada, enfermedades cardíacas, hepáticas o renales u otros trastornos médicos/psiquiátricos.
7. Enfermedades cutáneas graves que requieren tratamiento antiinflamatorio sistémico, incluida la psoriasis en placas, el síndrome de Stevens Johnson o la dermatomiositis.
8. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis B (HBsAg reactivo) o hepatitis C (detección de ARN del VHC) o tuberculosis activa.