Étude d'efficacité et d'innocuité du Disitamab Vedotin + RC148 par rapport à l'albumine-paclitaxone ± Toripalimab dans le cancer du sein HR-/HER2-low

Critères d'intégration :

• Accepter volontairement de participer à l'étude et signer le formulaire de consentement éclairé
• Cancer du sein localement avancé non résécable de stade III ou métastatique de stade IV.
• Les sujets doivent être disposés et capables de fournir un bloc de tissu tumoral et/ou des lames pathologiques non colorées, avec priorité donnée aux lésions métastatiques les plus récentes qui n'ont pas été soumises auparavant à une radiothérapie. Si cela n’est pas réalisable ou disponible, un bloc de tissu tumoral (ou des coupes de tissus frais) obtenu à partir de lésions localement récurrentes doit être fourni. Les tissus fraîchement obtenus sont préférés aux tissus archivés. Le tissu fourni sera utilisé pour les tests de biomarqueurs et doit être adapté à l'analyse de l'expression de HER2 et de PD-L1.
• Le tissu tumoral invasif du sein a été confirmé comme présentant une faible expression de HER2 par le laboratoire central, défini comme un test d'immunohistochimie (IHC) pour l'expression de la protéine HER2 comme IHC 1+ ou IHC 2+ sans amplification détectée par la technique d'hybridation in situ (ISH).
• Le tissu tumoral invasif est négatif pour les récepteurs hormonaux (HR), définis comme des tests d'immunohistochimie (IHC) montrant que la proportion de cellules présentant une coloration nucléaire positive pour ER et PgR dans le cancer invasif est inférieure à 1 %. Pour les patients présentant un ER/PgR faiblement positif (1 % à 10 % des noyaux de cellules tumorales positifs), ceux qui ne sont pas adaptés à un traitement endocrinien après une évaluation approfondie par l'investigateur et avec l'approbation du promoteur après communication, peuvent être inclus dans cette liste. étude
• Pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique non résécable, HR négatif, exprimant HER2-low : cancer du sein métastatique localement récurrent et non résécable ou non traité auparavant ; ou ceux qui ont terminé un traitement curatif (à l'exclusion de la radiothérapie) (par exemple, la date de l'intervention chirurgicale pour la tumeur primitive du sein ou la dernière date d'administration du traitement adjuvant, selon la date la plus tardive), avec un intervalle de ≥ 6 mois à compter du premier traitement local ou local documenté. récidive de la maladie à distance. Pour les sujets ayant reçu des médicaments à base de taxane pendant la phase de traitement (néo)adjuvant, il doit y avoir un intervalle de ≥ 12 mois à compter de la dernière administration de taxane.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Selon les critères RECIST v1.1, il doit y avoir au moins une lésion mesurable (pour les lésions préalablement irradiées, si la lésion peut être mesurée selon les critères RECIST v1.1 et qu'il existe des preuves d'une progression significative après radiothérapie), la lésion peut être considérée comme une lésion cible)
• Survie attendue d'au moins 12 semaines
• Critères hématologiques et fonctionnels des organes à remplir dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (avec des valeurs normales basées sur les normes du centre d'essais cliniques, et aucune transfusion sanguine, facteurs de croissance hématopoïétiques, albumine ou produits sanguins dans les 14 jours précédant l'épreuve) :

Hémoglobine ≥ 90 g/L Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L Nombre de plaquettes ≥ 100 × 10^9/L Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine directe ≤ LSN (pour les sujets avec bilirubine totale > 1,5 × LSN). Bilirubine totale ≤ 3 × LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN (en cas de métastases hépatiques) Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine ( PT) et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN Clairance de la créatinine (ClCr) calculée par la formule de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min, ou créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN Le test de routine urinaire montre une protéine urinaire < 2+ ; si protéines urinaires ≥ 2+, le résultat de la quantification des protéines urinaires sur 24 heures doit être < 1 g.

• Sujets féminins en âge de procréer qui remplissent les conditions suivantes :

Un test de grossesse sérique (avec une sensibilité minimale de 25 mUI/mL ou des unités équivalentes de β-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) doit être négatif dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Les sujets avec un résultat faussement positif confirmé qu'ils ne sont pas enceintes sont éligibles pour participer à l'étude.

Doit accepter d'utiliser une contraception pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Pas d'allaitement ni de don d'ovules dans les 6 mois.

Si une activité sexuelle peut conduire à une grossesse, elles doivent utiliser au moins une forme de contraception acceptable à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

• Sujets masculins en âge de procréer qui remplissent les conditions suivantes :

Doit accepter de s'abstenir de donner du sperme dès le début de l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Si vous avez des rapports sexuels avec une personne en âge de procréer qui pourraient conduire à une grossesse, vous devez systématiquement utiliser au moins une forme acceptable de contraception tout au long de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Si vous avez des rapports sexuels avec une partenaire enceinte ou qui allaite, vous devez utiliser des préservatifs à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

• Capable de comprendre les exigences de l’essai et disposé et capable de se conformer aux procédures d’essai et de suivi.

Critères d'exclusion :

• Ayant préalablement reçu un traitement anti-HER2, notamment des ADC (Antibody-Drug Conjugates).
• Ayant déjà reçu une immunothérapie, y compris des médicaments anti PD-(L)1 ou anti PD-(L)2, ou des médicaments ciblant directement un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (tel que CD137, CTLA-4, OX-40 ) au stade localement avancé ou métastatique (sauf si la dernière administration a eu lieu ≥ 12 mois avant la récidive ou la progression, en utilisant un [néo]adjuvant anti PD-(L)1).
• À l'exclusion des sujets présentant des métastases cérébrales ou des métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées (chirurgie et/ou radiothérapie) sont éligibles à l'inclusion s'ils répondent aux critères suivants :

Les sujets ayant reçu un traitement pour des métastases cérébrales peuvent être envisagés pour participer à cette étude s'ils n'ont pas connu de progression de la maladie déterminée par des études d'imagerie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

Ils doivent avoir arrêté l'utilisation de corticostéroïdes ou d'un traitement anticonvulsivant au moins 14 jours avant la première dose de l'étude.

• Utilisation de médicaments expérimentaux ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Vous avez reçu ou prévoyez de recevoir des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou pendant la période d'étude.
• Antécédents de transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de transplantation d'organes
• Maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire incontrôlée ou importante, y compris (mais sans s'y limiter) :

Dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, l'un des événements suivants est survenu : insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la NYHA), infarctus du myocarde ou infarctus cérébral (à l'exception de l'infarctus lacunaire), embolie pulmonaire, angine instable ou présence d'arythmies nécessitant un traitement lors du dépistage ; Cardiomyopathie primaire (telle qu'une cardiomyopathie dilatée, une cardiomyopathie hypertrophique, une cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, une cardiomyopathie restrictive, une cardiomyopathie non classée) ; Des antécédents d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré de type II ou de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, ou d'intervalle QTc (formule de Fridericia) > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) ; Fibrillation auriculaire (classification EHRA ≥ classe 2b) ; Hypertension non contrôlée, jugée par l'investigateur comme impropre à la participation à l'étude

• Présence d'une accumulation de liquide dans le troisième espace cliniquement incontrôlable, telle qu'une grande quantité d'épanchement pleural, d'épanchement péricardique ou d'ascite associée à des symptômes cliniques ou nécessitant un traitement symptomatique.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement ou maladie pulmonaire grave actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose pulmonaire active, la maladie pulmonaire interstitielle, etc.
• Des antécédents clairs de troubles neurologiques ou psychiatriques, passés ou présents, notamment l'épilepsie ou la démence, etc.
• Les toxicités des traitements anticancéreux précédents ne sont pas encore revenues au grade 0-1 des critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 5.0 (NCI CTCAE v5.0), à l'exception de l'alopécie, de l'hyperpigmentation ou d'autres conditions jugées par l'investigateur. n'augmentent pas le risque pour le sujet lié au traitement.
• Neuropathie sensorielle ou motrice persistante de grade ≥2.
• Infections actives nécessitant un traitement systémique :

Infections actives nécessitant un traitement systémique dans les 7 jours précédant la première dose, une prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée ; Résultats positifs au test VIH ; Patients atteints d'hépatite B ou C active (AgHBs positif avec des taux d'ADN du VHB détectables supérieurs à la limite supérieure de la normale ; HCVAb positif avec des taux d'ARN du VHC détectables supérieurs à la limite supérieure de la normale).

• Avoir des maladies auto-immunes actives au cours des 2 dernières années nécessitant un traitement systémique (tel que des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs), à l'exception des thérapies de remplacement (telles que les hormones thyroïdiennes, l'insuline ou le remplacement physiologique des corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire).
• Avoir d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (sauf pour le cancer de la peau non mélanique traité efficacement, le carcinome cervical in situ, le cancer localisé de la prostate, le cancer de l'endomètre de stade I ou d'autres tumeurs considérées comme guéries).
• Hypersensibilité connue ou réactions allergiques de type retardé à certains composants du Disitamab Vedotin, du Toripalimab, du RC148 ou de la paclitaxone liée à l'albumine, ou à des médicaments similaires.
• Selon le jugement de l'investigateur, il existe des maladies concomitantes graves qui pourraient mettre en danger la sécurité du sujet ou affecter la capacité du sujet à terminer l'étude clinique.