Estudio de eficacia y seguridad de disitamab vedotin + RC148 frente a albúmina-paclitaxona ± toripalimab en el cáncer de mama con niveles bajos de HR/HER2

Criterios de inclusión:

• Acepta voluntariamente participar en el estudio y firma el formulario de consentimiento informado.
• Cáncer de mama metastásico en estadio III irresecable localmente avanzado o en estadio IV.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un bloque de tejido tumoral y/o portaobjetos de patología sin teñir, dando prioridad a las lesiones metastásicas más recientes que no hayan sido sometidas previamente a radioterapia. Si esto no es factible o no está disponible, entonces se debe proporcionar un bloque de tejido tumoral (o secciones de tejido fresco) obtenido de lesiones localmente recurrentes. Se prefiere el tejido recién obtenido al tejido archivado. El tejido proporcionado se utilizará para pruebas de biomarcadores y debe ser adecuado para el análisis de la expresión de HER2 y PD-L1.
• El laboratorio central ha confirmado que el tejido tumoral de mama invasivo tiene baja expresión de HER2, definida como prueba de inmunohistoquímica (IHC) para la expresión de la proteína HER2 como IHC 1+ o IHC 2+ sin amplificación detectada mediante la técnica de hibridación in situ (ISH).
• El tejido tumoral invasivo es negativo para los receptores hormonales (HR), definidos como pruebas de inmunohistoquímica (IHC) que muestran que la proporción de células con tinción nuclear positiva tanto para ER como para PgR en el cáncer invasivo es inferior al 1%. Para los pacientes con ER/PgR débilmente positivo (1% a 10% de los núcleos de células tumorales positivos), aquellos que no son aptos para la terapia endocrina después de una evaluación exhaustiva por parte del investigador y con la aprobación del patrocinador después de la comunicación, pueden incluirse en este estudiar
• Para cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, irresecable, con expresión baja de HER2 y HR negativo: cáncer de mama metastásico localmente recurrente e irresecable o no tratado previamente; o aquellos que han completado el tratamiento curativo (excluyendo radioterapia) (p. ej., la fecha de la cirugía del tumor primario de mama o la última fecha de administración de la terapia adyuvante, lo que sea posterior), con un intervalo de ≥6 meses desde el primer tratamiento local o recurrencia de la enfermedad a distancia. Para los sujetos que recibieron medicamentos con taxanos durante la fase de terapia (neo)adyuvante, debe haber un intervalo de ≥12 meses desde la última administración de taxanos.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Según los criterios RECIST v1.1, debe haber al menos una lesión medible (para lesiones que han sido irradiadas previamente, si la lesión se puede medir según los criterios RECIST v1.1 y hay evidencia de progresión significativa después de la radioterapia, la lesión puede considerarse una lesión diana)
• Supervivencia esperada de al menos 12 semanas.
• Los criterios de función hematológica y orgánica deben cumplirse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (con valores normales basados ​​en los estándares del centro de ensayos clínicos y sin transfusiones de sangre, factores de crecimiento hematopoyético, albúmina o productos sanguíneos dentro de los 14 días anteriores a la prueba):

Hemoglobina ≥ 90 g/L Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o bilirrubina directa ≤ LSN (para sujetos con bilirrubina total > 1,5 × LSN). Bilirrubina total ≤ 3 × LSN (para sujetos con enfermedad de Gilbert) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN (si hay metástasis hepáticas presentes) Relación internacional normalizada (INR), tiempo de protrombina ( PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN Aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min, o creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN La prueba de rutina en orina muestra proteína en orina < 2+; si la proteína en orina ≥ 2+, el resultado de la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas debe ser < 1 g.

• Sujetos femeninos en edad fértil que reúnan las siguientes condiciones:

Una prueba de embarazo en suero (con una sensibilidad mínima de 25 mUI/mL o unidades equivalentes de β-gonadotropina coriónica humana [β-hCG]) debe ser negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los sujetos con un resultado falso positivo en el que se confirme que no están embarazadas son elegibles para participar en el estudio.

Debe aceptar utilizar anticonceptivos durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. No amamantar ni donar óvulos dentro de los 6 meses.

Si la actividad sexual puede provocar un embarazo, deben utilizar al menos un método anticonceptivo aceptable desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

• Sujetos varones en edad fértil que reúnan las siguientes condiciones:

Debe aceptar abstenerse de donar esperma desde el inicio del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Si tiene relaciones sexuales con una persona en edad fértil que podría provocar un embarazo, debe utilizar constantemente al menos un método anticonceptivo aceptable durante todo el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Si tiene relaciones sexuales con una pareja embarazada o lactante, debe usar condones desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

• Capaz de comprender los requisitos del ensayo y dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del ensayo y de seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Haber recibido previamente tratamiento anti-HER2, incluido ADC (Conjugados Anticuerpo-Fármaco).
• Haber recibido previamente inmunoterapia, incluidos medicamentos anti PD-(L)1 o anti PD-(L)2, o medicamentos que se dirigen directamente a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (como CD137, CTLA-4, OX-40 ) durante la etapa localmente avanzada o metastásica (excepto si la última administración fue ≥12 meses antes de la recurrencia o progresión, usando [neo]adyuvante anti PD-(L)1).
• Excluidos sujetos con metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas (cirugía y/o radioterapia) son elegibles para su inclusión si cumplen con los siguientes criterios:

Se puede considerar la participación en este estudio de sujetos que hayan recibido tratamiento para metástasis cerebrales si no han experimentado progresión de la enfermedad según lo determinado por estudios de imágenes dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Deben haber discontinuado el uso de corticosteroides o terapia anticonvulsivante al menos 14 días antes de la primera dosis del estudio.

• Uso de medicamentos en investigación o someterse a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Recibió o planea recibir vacunas vivas o vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o durante el período del estudio.
• Historia de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos
• Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular no controlada o significativa, que incluye (pero no se limita a):

Dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, ocurrió cualquiera de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), infarto de miocardio o infarto cerebral (excepto infarto lacunar), embolia pulmonar, angina inestable o presencia de arritmias que requieren tratamiento en el momento del cribado; Miocardiopatía primaria (como miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía no clasificada); Antecedentes de prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc, bloqueo auriculoventricular tipo II de segundo grado o bloqueo auriculoventricular de tercer grado, o intervalo QTc (fórmula de Fridericia) > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres); Fibrilación auricular (clasificación EHRA ≥ clase 2b); Hipertensión no controlada, según lo considere el investigador no apto para participar en el estudio.

• Presencia de acumulación de líquido en el tercer espacio clínicamente incontrolable, como grandes cantidades de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que se asocian con síntomas clínicos o requieren tratamiento sintomático.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que requiera tratamiento o enfermedad pulmonar grave actual, que incluye, entre otros, tuberculosis pulmonar activa, enfermedad pulmonar intersticial, etc.
• Una historia clara de trastornos neurológicos o psiquiátricos, ya sean pasados ​​o presentes, incluyendo epilepsia o demencia, etc.
• Las toxicidades de tratamientos anticancerígenos anteriores aún no se han recuperado al grado 0-1 de los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer versión 5.0 (NCI CTCAE v5.0), excepto alopecia, hiperpigmentación u otras condiciones que el investigador considere. no aumentan el riesgo para el sujeto debido al tratamiento.
• Neuropatía sensitiva o motora persistente de grado ≥2.
• Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico:

Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina; Resultados positivos de la prueba del VIH; Pacientes con hepatitis B o C activa (HBsAg positivo con niveles detectables de ADN del VHB por encima del límite superior de lo normal; HCVAb positivo con niveles detectables de ARN del VHC por encima del límite superior de lo normal).

• Tener enfermedades autoinmunes activas en los últimos 2 años que requieran tratamiento sistémico (como corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), excepto terapias de reemplazo (como hormona tiroidea, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
• Tener otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma cervical in situ, cáncer de próstata localizado, cáncer de endometrio en estadio I u otros tumores que se consideren curados).
• Hipersensibilidad conocida o reacciones alérgicas de tipo retardado a ciertos componentes de Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148 o paclitaxona unida a albúmina, o medicamentos similares.
• Según el criterio del investigador, existen enfermedades concomitantes graves que podrían poner en peligro la seguridad del sujeto o afectar la capacidad del sujeto para completar el estudio clínico.