Studio sull'efficacia e sulla sicurezza di Disitamab Vedotin + RC148 rispetto ad albumina-paclitaxone ± Toripalimab nel carcinoma mammario con HR-/HER2 basso

Criteri di inclusione:

• Accettare volontariamente di partecipare allo studio e firmare il modulo di consenso informato
• Carcinoma mammario metastatico in stadio III non resecabile localmente avanzato o stadio IV.
• I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire un blocco di tessuto tumorale e/o vetrini patologici non colorati, con priorità data alle lesioni metastatiche più recenti che non sono state precedentemente sottoposte a radioterapia. Se ciò non è fattibile o disponibile, deve essere fornito un blocco di tessuto tumorale (o sezioni di tessuto fresco) ottenuto da lesioni localmente ricorrenti. Il tessuto appena ottenuto è preferito rispetto al tessuto archiviato. Il tessuto fornito verrà utilizzato per l'analisi dei biomarcatori e dovrà essere idoneo all'analisi dell'espressione di HER2 e di PD-L1
• Il tessuto tumorale mammario invasivo è stato confermato come bassa espressione di HER2 dal laboratorio centrale, definito come test immunoistochimico (IHC) per l'espressione della proteina HER2 come IHC 1+ o IHC 2+ senza amplificazione rilevata mediante la tecnica di ibridazione in situ (ISH)
• Il tessuto tumorale invasivo è negativo per i recettori ormonali (HR), definiti come test immunoistochimici (IHC) che mostrano che la percentuale di cellule con colorazione nucleare positiva sia per ER che per PgR nel cancro invasivo è inferiore all'1%. Per i pazienti con ER/PgR debolmente positivi (dall'1% al 10% dei nuclei delle cellule tumorali positivi), quelli che non sono idonei alla terapia endocrina dopo un'accurata valutazione da parte dello sperimentatore e con l'approvazione dello sponsor dopo la comunicazione, possono essere inclusi in questo studio
• Per carcinoma mammario metastatico localmente avanzato, non resecabile, con espressione di HER2 bassa e HR negativo: carcinoma mammario metastatico localmente ricorrente e non resecabile o precedentemente non trattato; o coloro che hanno completato un trattamento curativo (esclusa la radioterapia) (ad esempio, la data dell'intervento chirurgico per il tumore mammario primario o l'ultima data di somministrazione della terapia adiuvante, a seconda di quale sia successiva), con un intervallo di ≥ 6 mesi dalla prima somministrazione locale o documentata recidiva di malattia a distanza. Per i soggetti che hanno ricevuto farmaci taxani durante la fase di terapia (neo)adiuvante, deve esserci un intervallo ≥12 mesi dall'ultima somministrazione di taxani
• Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1
• Secondo i criteri RECIST v1.1, deve esserci almeno una lesione misurabile (per lesioni che sono state precedentemente irradiate, se la lesione può essere misurata secondo i criteri RECIST v1.1 e vi è evidenza di progressione significativa dopo la radioterapia, la lesione può essere considerata una lesione target)
• Sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane
• Criteri di funzionalità ematologica e d'organo da soddisfare entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (con valori normali basati sugli standard del centro di sperimentazione clinica e nessuna trasfusione di sangue, fattori di crescita ematopoietici, albumina o emoderivati ​​entro 14 giorni prima della la prova):

Emoglobina ≥ 90 g/L Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o bilirubina diretta ≤ ULN (per i soggetti con bilirubina totale > 1,5 × ULN). Bilirubina totale ≤ 3 × ULN (per soggetti con malattia di Gilbert) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche) Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina ( PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN Clearance della creatinina (CrCl) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault ≥ 40 mL/min, o creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN Il test di routine delle urine mostra proteine ​​urinarie < 2+; se le proteine ​​urinarie ≥ 2+, il risultato della quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore deve essere < 1 g.

• Soggetti di sesso femminile in età fertile che soddisfano le seguenti condizioni:

Un test di gravidanza sul siero (con una sensibilità minima di 25 mIU/mL o unità equivalenti di β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) deve risultare negativo entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. I soggetti con un risultato falso positivo di cui è confermata l'assenza di gravidanza sono idonei a partecipare allo studio.

Deve accettare di usare la contraccezione durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nessun allattamento al seno o donazione di ovuli entro 6 mesi.

Se l'attività sessuale può portare a una gravidanza, devono utilizzare almeno una forma accettabile di contraccezione dal momento del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

• Soggetti maschi in età fertile che soddisfano le seguenti condizioni:

Deve accettare di astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Se si hanno rapporti sessuali con una persona in età fertile che potrebbero portare a una gravidanza, è necessario utilizzare costantemente almeno una forma accettabile di contraccezione durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Se si hanno rapporti sessuali con una partner incinta o che allatta, è necessario utilizzare il preservativo dal momento del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

• In grado di comprendere i requisiti dello studio e disposto e in grado di conformarsi allo studio e alle procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

• Avere ricevuto in precedenza un trattamento anti-HER2, inclusi ADC (coniugati anticorpo-farmaco).
• Aver ricevuto in precedenza un'immunoterapia, inclusi farmaci anti PD-(L)1 o anti PD-(L)2, o farmaci che colpiscono direttamente un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (come CD137, CTLA-4, OX-40 ) durante lo stadio localmente avanzato o metastatico (tranne se l'ultima somministrazione è avvenuta ≥ 12 mesi prima della recidiva o della progressione, utilizzando [neo]adiuvante anti PD-(L)1).
• Esclusi i soggetti con metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali trattate (chirurgia e/o radioterapia) sono idonei per l'inclusione se soddisfano i seguenti criteri:

I soggetti che hanno ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali possono essere presi in considerazione per la partecipazione a questo studio se non hanno manifestato una progressione della malattia come determinato da studi di imaging entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

Devono aver interrotto l'uso di corticosteroidi o terapia anticonvulsivante almeno 14 giorni prima della prima dose dello studio

• Uso di farmaci sperimentali o interventi chirurgici importanti nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio
• Ricevuto o pianificato di ricevere vaccini vivi o vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o durante il periodo di studio
• Anamnesi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi
• Malattia cardiovascolare o cerebrovascolare incontrollata o significativa, incluse (ma non limitate a):

Nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, si è verificato uno dei seguenti eventi: insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), infarto miocardico o infarto cerebrale (ad eccezione dell'infarto lacunare), embolia polmonare, angina instabile o presenza di aritmie che necessitano di trattamento allo screening; Cardiomiopatia primaria (come cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia non classificata); Una storia di prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc, blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo II o blocco atrioventricolare di terzo grado o intervallo QTc (formula di Fridericia) > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi); Fibrillazione atriale (classificazione EHRA ≥ classe 2b); Ipertensione non controllata, giudicata dallo sperimentatore non idonea alla partecipazione allo studio

• Presenza di accumulo di liquidi nel terzo spazio clinicamente incontrollabile, come grandi quantità di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite associati a sintomi clinici o che richiedono un trattamento sintomatico.
• Storia di malattia polmonare interstiziale che richiede trattamento o malattia polmonare grave attuale, inclusa ma non limitata a tubercolosi polmonare attiva, malattia polmonare interstiziale, ecc.
• Una storia chiara di disturbi neurologici o psichiatrici, passati o presenti, inclusa epilessia o demenza, ecc.
• Le tossicità derivanti da precedenti trattamenti antitumorali non sono ancora tornate al grado 0-1 dei Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI CTCAE v5.0), ad eccezione di alopecia, iperpigmentazione o altre condizioni ritenute dallo sperimentatore non aumentano il rischio derivante dal trattamento per il soggetto.
• Neuropatia sensoriale o motoria persistente di grado ≥2.
• Infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico:

Infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico nei 7 giorni precedenti la prima dose, è consentita la profilassi antimicrobica di routine; Risultati positivi del test HIV; Pazienti con epatite B o C attiva (HBsAg positivo con livelli rilevabili di HBV DNA superiori al limite superiore della norma; HCVAb positivo con livelli rilevabili di HCV RNA superiori al limite superiore della norma).

• Avere malattie autoimmuni attive negli ultimi 2 anni che richiedono un trattamento sistemico (come corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), ad eccezione delle terapie sostitutive (come ormone tiroideo, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
• Avere altri tumori maligni nei 5 anni prima della firma del modulo di consenso informato (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato efficacemente, del carcinoma cervicale in situ, del cancro della prostata localizzato, del cancro dell'endometrio in stadio I o di altri tumori considerati curati).
• Ipersensibilità nota o reazioni allergiche di tipo ritardato ad alcuni componenti di Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148 o paclitaxone legato all'albumina o farmaci simili.
• Secondo il giudizio dello sperimentatore, esistono gravi malattie concomitanti che potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o pregiudicare la capacità del soggetto di completare lo studio clinico.