Effekt- og sikkerhetsstudie av Disitamab Vedotin + RC148 vs. Albumin-Paclitaxone ± Toripalimab ved HR-/HER2-lav brystkreft

Inkluderingskriterier:

• Godta frivillig å delta i studien og signere skjemaet for informert samtykke
• Stadium III uopererbar lokalt avansert eller stadium IV metastatisk brystkreft.
• Forsøkspersonene må være villige og i stand til å gi en tumorvevsblokk og/eller ufargede patologiglass, med prioritet til de siste metastatiske lesjonene som ikke tidligere har vært utsatt for strålebehandling. Hvis dette ikke er mulig eller tilgjengelig, bør en tumorvevsblokk (eller friske vevssnitt) hentet fra lokalt tilbakevendende lesjoner gis. Nytt innhentet vev foretrekkes fremfor arkivert vev. Det medfølgende vevet vil bli brukt til biomarkørtesting og må være egnet for analyse av HER2-ekspresjon og PD-L1-ekspresjon
• Invasivt brystsvulstvev har blitt bekreftet som HER2 lavt uttrykk av sentrallaboratoriet, definert som immunhistokjemi (IHC) testing for HER2 proteinekspresjon som IHC 1+, eller IHC 2+ uten amplifikasjon påvist ved in situ hybridisering (ISH) teknikk
• Invasivt tumorvev er negativt for hormonreseptorer (HR), definert som immunhistokjemi (IHC) testing som viser at andelen celler med positiv nukleær farging for både ER og PgR i invasiv kreft er mindre enn 1 %. For pasienter med svakt positiv ER/PgR (1 % til 10 % av tumorcellekjernene positive), kan de som ikke er egnet for endokrin terapi etter grundig evaluering av utreder, og med godkjenning fra sponsor etter kommunikasjon, inkluderes i denne studere
• For HR-negativ, HER2-lav-uttrykkende ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk brystkreft: lokalt tilbakevendende og ikke-opererbar eller tidligere ubehandlet metastatisk brystkreft; eller de som har fullført kurativ behandling (unntatt strålebehandling) (f.eks. datoen for operasjonen for den primære brystsvulsten eller siste dato for adjuvant terapi, avhengig av hva som er senere), med et intervall på ≥6 måneder fra den første dokumenterte lokale eller fjernt tilbakefall av sykdom. For forsøkspersoner som fikk taksanmedisiner i (neo)adjuvant behandlingsfase, må det være et intervall på ≥12 måneder fra siste taxanadministrasjon
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• I henhold til RECIST v1.1-kriteriene må det være minst én målbar lesjon (for lesjoner som tidligere har blitt bestrålt, hvis lesjonen kan måles i henhold til RECIST v1.1-kriteriene og det er tegn på betydelig progresjon etter strålebehandling, lesjonen kan betraktes som en mållesjon)
• Forventet overlevelse på minst 12 uker
• Hematologiske og organfunksjonskriterier som skal oppfylles innen 7 dager før den første dosen av studiemedisinen (med normale verdier basert på kliniske utprøvingssenters standarder, og ingen blodtransfusjoner, hematopoietiske vekstfaktorer, albumin eller blodprodukter innen 14 dager før testen):

Hemoglobin ≥ 90 g/L Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L Blodplateantall ≥ 100 × 10^9/L Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller direkte bilirubin (≤ ULN) med total bilirubin > 1,5 × ULN). Totalt bilirubin ≤ 3 × ULN (for personer med Gilberts sykdom) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN (hvis levermetastaser er tilstede) International normalized ratio (INR), protrombintid ( PT), og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN Kreatininclearance (CrCl) beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen ≥ 40 mL/min, eller serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN Urinrutinetest viser urinprotein < 2+; hvis urinprotein ≥ 2+, må 24-timers urinproteinkvantifiseringsresultat være < 1 g.

• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som oppfyller følgende betingelser:

En serumgraviditetstest (med en minimumssensitivitet på 25 mIU/ml eller tilsvarende enheter av β-humant koriongonadotropin [β-hCG]) må være negativ innen 7 dager før den første dosen av studieintervensjon. Personer med et falskt positivt resultat som er bekreftet å ikke være gravid, er kvalifisert til å delta i studien.

Må godta å bruke prevensjon under studien og i minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. Ingen amming eller eggdonasjon innen 6 måneder.

Hvis seksuell aktivitet kan føre til graviditet, må de bruke minst én akseptabel form for prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke til minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisin.

• Mannlige forsøkspersoner i fertil alder som oppfyller følgende betingelser:

Må godta å avstå fra å donere sæd fra starten av studien til minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisin.

Hvis du har seksuell omgang med en person i fertil alder som kan føre til graviditet, må du konsekvent bruke minst én akseptabel form for prevensjon gjennom hele studien og i minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisin.

Hvis du har samleie med en gravid eller ammende partner, må du bruke kondom fra tidspunktet for informert samtykke til minst 6 måneder etter siste dose studiemedisin.

• Er i stand til å forstå prøvekravene og er villig og i stand til å overholde prøve- og oppfølgingsprosedyrene.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere mottatt anti-HER2-behandling, inkludert ADC (Antibody-Drug Conjugates).
• Har tidligere mottatt immunterapi, inkludert anti-PD-(L)1- eller anti-PD-(L)2-medisiner, eller legemidler som direkte retter seg mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (som CD137, CTLA-4, OX-40) ) under det lokalt avanserte eller metastatiske stadiet (bortsett fra hvis siste administrering var ≥12 måneder før tilbakefall eller progresjon, ved bruk av [neo]adjuvans anti PD-(L)1).
• Ekskluderer forsøkspersoner med hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Personer med behandlede hjernemetastaser (kirurgi og/eller strålebehandling) er kvalifisert for inkludering dersom de oppfyller følgende kriterier:

Personer som har mottatt behandling for hjernemetastaser kan vurderes for deltakelse i denne studien hvis de ikke har opplevd sykdomsprogresjon som bestemt ved bildediagnostikk innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

De må ha avbrutt bruken av kortikosteroider eller antikonvulsiv behandling minst 14 dager før den første dosen av studien

• Bruk av undersøkelsesmedisiner eller gjennomgår større operasjoner innen 4 uker før første dose med studiemedisin
• Mottatt eller planlegger å motta levende vaksiner eller svekkede levende vaksiner innen 4 uker før første dose med studiemedisin eller i løpet av studieperioden
• Historie med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon
• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom, inkludert (men ikke begrenset til):

Innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamenter, skjedde noe av følgende: kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV), hjerteinfarkt eller hjerneinfarkt (unntatt lakunært infarkt), lungeemboli, ustabil angina, eller tilstedeværelse av arytmier som krever behandling ved screening; Primær kardiomyopati (som dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, uklassifisert kardiomyopati); En historie med klinisk signifikant QTc-intervallforlengelse, annengrads type II atrioventrikulær blokkering eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering, eller QTc-intervall (Fridericias formel) > 470 msek (kvinner) eller > 450 msek (menn); Atrieflimmer (EHRA-klassifisering ≥ klasse 2b); Ukontrollert hypertensjon, vurdert av etterforskeren til å være uegnet for deltakelse i studien

• Tilstedeværelse av klinisk ukontrollerbar væskeansamling i tredje rom, slik som store mengder pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som er assosiert med kliniske symptomer eller krever symptomatisk behandling.
• Historie med interstitiell lungesykdom som krever behandling eller nåværende alvorlig lungesykdom, inkludert men ikke begrenset til aktiv lungetuberkulose, interstitiell lungesykdom, etc.
• En klar historie med nevrologiske eller psykiatriske lidelser, enten tidligere eller nåværende, inkludert epilepsi eller demens, etc.
• Toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandlinger har ennå ikke kommet seg tilbake til grad 0-1 av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (NCI CTCAE v5.0), bortsett fra alopecia, hyperpigmentering eller andre tilstander som etterforskeren vurderer. øker ikke risikoen for pasienten ved behandling.
• Vedvarende grad ≥2 sensorisk eller motorisk nevropati.
• Aktive infeksjoner som krever systemisk behandling:

Aktive infeksjoner som krever systemisk behandling innen 7 dager før første dose, rutinemessig antimikrobiell profylakse er tillatt; Positive HIV-testresultater; Pasienter med aktiv hepatitt B eller C (HBsAg-positiv med påvisbare HBV-DNA-nivåer over øvre normalgrense; HCVAb-positive med påvisbare HCV-RNA-nivåer over øvre normalgrense).

• Har hatt aktive autoimmune sykdommer i løpet av de siste 2 årene som krever systemisk behandling (som kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler), bortsett fra erstatningsterapier (som skjoldbruskkjertelhormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyre- eller hypofysesvikt).
• Å ha andre ondartede svulster innen 5 år før du signerer skjemaet for informert samtykke (bortsett fra effektivt behandlet ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ, lokalisert prostatakreft, stadium I endometriekreft eller andre svulster som anses som helbredet).
• Kjent overfølsomhet eller allergiske reaksjoner av forsinket type mot visse komponenter av Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148 eller albuminbundet paklitaxon eller lignende legemidler.
• Ifølge etterforskerens vurdering er det alvorlige samtidige sykdommer som kan sette forsøkspersonens sikkerhet i fare eller påvirke forsøkspersonens evne til å fullføre den kliniske studien.