Onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Disitamab Vedotin + RC148 versus albumine-paclitaxon ± toripalimab bij HR-/HER2-lage borstkanker

Inclusiecriteria:

• Ga vrijwillig akkoord met deelname aan het onderzoek en onderteken het formulier voor geïnformeerde toestemming
• Niet-reseceerbare, lokaal gevorderde stadium III of gemetastaseerde borstkanker in stadium IV.
• De proefpersonen moeten bereid en in staat zijn een tumorweefselblok en/of ongekleurde pathologieglaasjes te leveren, waarbij prioriteit wordt gegeven aan de meest recente metastatische laesies die niet eerder aan radiotherapie zijn onderworpen. Als dit niet haalbaar of beschikbaar is, moet worden gezorgd voor een tumorweefselblok (of verse weefselcoupes) verkregen uit lokaal terugkerende laesies. Vers verkregen weefsel heeft de voorkeur boven gearchiveerd weefsel. Het verstrekte weefsel zal worden gebruikt voor het testen van biomarkers en moet geschikt zijn voor analyse van HER2-expressie en PD-L1-expressie
• Door het centrale laboratorium is bevestigd dat invasief borsttumorweefsel een lage HER2-expressie heeft, gedefinieerd als immunohistochemie (IHC)-testen voor HER2-eiwitexpressie als IHC 1+ of IHC 2+ zonder dat er amplificatie wordt gedetecteerd door in situ hybridisatie (ISH)-techniek
• Invasief tumorweefsel is negatief voor hormoonreceptoren (HR), gedefinieerd als immunohistochemie (IHC)-testen die aantonen dat het aandeel cellen met positieve nucleaire kleuring voor zowel ER als PgR bij invasieve kanker minder dan 1% bedraagt. Voor patiënten met zwak positieve ER/PgR (1% tot 10% van de tumorcelkernen positief) kunnen degenen die na grondige evaluatie door de onderzoeker en met toestemming van de sponsor na communicatie niet geschikt zijn voor endocriene therapie, in deze studie worden opgenomen. studie
• Voor HR-negatieve, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met HER2-laag-expressie: lokaal recidiverende en niet-reseceerbare of eerder onbehandelde gemetastaseerde borstkanker; of degenen die een curatieve behandeling hebben voltooid (met uitzondering van radiotherapie) (bijvoorbeeld de datum van de operatie voor de primaire borsttumor of de laatste datum van toediening van adjuvante therapie, afhankelijk van welke datum later is), met een interval van ≥6 maanden vanaf de eerste gedocumenteerde lokale of herhaling van de ziekte op afstand. Voor proefpersonen die tijdens de (neo)adjuvante therapiefase taxaangeneesmiddelen hebben gekregen, moet er een interval van ≥12 maanden zijn vanaf de laatste toediening van taxaan
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Volgens de RECIST v1.1-criteria moet er ten minste één meetbare laesie zijn (voor laesies die eerder zijn bestraald, als de laesie kan worden gemeten volgens de RECIST v1.1-criteria en er aanwijzingen zijn voor significante progressie na radiotherapie, de laesie kan als een doellaesie worden beschouwd)
• Verwachte overleving van minimaal 12 weken
• Hematologische en orgaanfunctiecriteria waaraan moet worden voldaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie (met normale waarden gebaseerd op de normen van het klinische onderzoekscentrum, en geen bloedtransfusies, hematopoëtische groeifactoren, albumine of bloedproducten binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling). de proef):

Hemoglobine ≥ 90 g/l Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of direct bilirubine ≤ ULN (voor proefpersonen met totaal bilirubine > 1,5 x ULN). Totaal bilirubine ≤ 3 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert) Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN (als er levermetastasen aanwezig zijn) International normalised ratio (INR), protrombinetijd ( PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN Creatinineklaring (CrCl) berekend met de Cockcroft-Gault-formule ≥ 40 ml/min, of serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN Urineroutinetest toont urine-eiwit < 2+ aan; als urine-eiwit ≥ 2+, moet het 24-uurs kwantificeringsresultaat van urine-eiwit < 1 g zijn.

• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en die aan de volgende voorwaarden voldoen:

Een serumzwangerschapstest (met een minimale gevoeligheid van 25 mIU/ml of gelijkwaardige eenheden β-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie negatief zijn. Proefpersonen met een vals-positief resultaat waarvan wordt bevestigd dat ze niet zwanger zijn, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Geen borstvoeding of eiceldonatie binnen 6 maanden.

Als seksuele activiteit tot zwangerschap zou kunnen leiden, moeten ze ten minste één aanvaardbare vorm van anticonceptie gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en die aan de volgende voorwaarden voldoen:

Moet ermee instemmen om zich te onthouden van het doneren van sperma vanaf het begin van het onderzoek tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

Als u geslachtsgemeenschap heeft met een persoon die zwanger kan worden en die tot zwangerschap zou kunnen leiden, moet u tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie consequent ten minste één aanvaardbare vorm van anticonceptie gebruiken.

Als u geslachtsgemeenschap heeft met een zwangere partner of een partner die borstvoeding geeft, moet u condooms gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

• In staat de proefvereisten te begrijpen en bereid en in staat te zijn de proef- en vervolgprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Als u eerder een anti-HER2-behandeling heeft ondergaan, waaronder ADC (Antibody-Drug Conjugates).
• Als u eerder immunotherapie heeft gekregen, waaronder anti-PD-(L)1- of anti-PD-(L)2-geneesmiddelen, of geneesmiddelen die zich rechtstreeks richten op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (zoals CD137, CTLA-4, OX-40 ) tijdens het lokaal gevorderde of gemetastaseerde stadium (behalve als de laatste toediening ≥12 maanden vóór het recidief of de progressie plaatsvond, met behulp van [neo]adjuvans anti PD-(L)1).
• Exclusief personen met hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen (chirurgie en/of radiotherapie) komen in aanmerking voor opname als zij aan de volgende criteria voldoen:

Proefpersonen die een behandeling voor hersenmetastasen hebben ondergaan, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek als zij binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen ziekteprogressie hebben ervaren, zoals bepaald door beeldvormende onderzoeken.

Zij moeten het gebruik van corticosteroïden of anticonvulsieve therapie ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoek hebben gestaakt.

• Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen of het ondergaan van een grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie
• Levende vaccins of verzwakte levende vaccins ontvangen of van plan zijn te ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie of tijdens de onderzoeksperiode
• Geschiedenis van allogene hematopoietische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie
• Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder (maar niet beperkt tot):

Binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie heeft zich een van de volgende situaties voorgedaan: congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV), myocardinfarct of herseninfarct (behalve lacunair infarct), longembolie, instabiele angina of de aanwezigheid van aritmieën die behandeling vereisen bij screening; Primaire cardiomyopathie (zoals gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, niet-geclassificeerde cardiomyopathie); Een voorgeschiedenis van klinisch significante verlenging van het QTc-interval, tweedegraads atrioventriculair blok type II of derdegraads atrioventriculair blok, of QTc-interval (formule van Fridericia) > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannen); Boezemfibrilleren (EHRA-classificatie ≥ klasse 2b); Ongecontroleerde hypertensie, zoals door de onderzoeker beoordeeld als ongeschikt voor deelname aan het onderzoek

• Aanwezigheid van klinisch oncontroleerbare vloeistofophoping in de derde ruimte, zoals grote hoeveelheden pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die verband houden met klinische symptomen of symptomatische behandeling vereisen.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte die behandeling vereist of huidige ernstige longziekte, inclusief maar niet beperkt tot actieve longtuberculose, interstitiële longziekte, enz.
• Een duidelijke geschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen, zowel in het verleden als in het heden, inclusief epilepsie of dementie, enz.
• De toxiciteiten van eerdere behandelingen tegen kanker zijn nog niet hersteld tot graad 0-1 van de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (NCI CTCAE v5.0) van het National Cancer Institute, met uitzondering van alopecia, hyperpigmentatie of andere aandoeningen die de onderzoeker meent het risico voor de patiënt als gevolg van de behandeling niet vergroten.
• Aanhoudende graad ≥2 sensorische of motorische neuropathie.
• Actieve infecties die systemische behandeling vereisen:

Actieve infecties die een systemische behandeling vereisen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis; routinematige antimicrobiële profylaxe is toegestaan; Positieve HIV-testresultaten; Patiënten met actieve hepatitis B of C (HBsAg-positief met detecteerbare HBV-DNA-waarden boven de bovengrens van normaal; HCVAb-positief met detecteerbare HCV-RNA-waarden boven de bovengrens van normaal).

• Als u in de afgelopen twee jaar een actieve auto-immuunziekte heeft die een systemische behandeling vereist (zoals corticosteroïden of immunosuppressiva), met uitzondering van vervangende therapieën (zoals schildklierhormoon, insuline of fysiologische vervanging van corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie).
• Het hebben van andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voorafgaand aan de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (behalve effectief behandelde niet-melanome huidkanker, baarmoederhalscarcinoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker, stadium I endometriumkanker of andere tumoren die als genezen worden beschouwd).
• Bekende overgevoeligheid of vertraagde allergische reacties op bepaalde componenten van Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148 of aan albumine gebonden paclitaxon of soortgelijke geneesmiddelen.
• Volgens het oordeel van de onderzoeker zijn er ernstige bijkomende ziekten die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen of het vermogen van de proefpersoon om het klinische onderzoek te voltooien kunnen aantasten.