Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Disitamab Vedotin + RC148 vs. Albumin-Paclitaxon ± Toripalimab bei Brustkrebs mit niedrigem HR-/HER2-Wert

Einschlusskriterien:

• Stimmen Sie freiwillig der Teilnahme an der Studie zu und unterzeichnen Sie die Einverständniserklärung
• Inoperabler lokal fortgeschrittener Brustkrebs im Stadium III oder metastasierter Brustkrebs im Stadium IV.
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, einen Tumorgewebeblock und/oder ungefärbte pathologische Objektträger bereitzustellen, wobei den jüngsten metastatischen Läsionen, die zuvor keiner Strahlentherapie unterzogen wurden, Vorrang eingeräumt wird. Wenn dies nicht möglich oder verfügbar ist, sollte ein Tumorgewebeblock (oder frische Gewebeschnitte) aus lokal wiederkehrenden Läsionen bereitgestellt werden. Frisch gewonnenes Gewebe wird archiviertem Gewebe vorgezogen. Das bereitgestellte Gewebe wird für Biomarker-Tests verwendet und muss für die Analyse der HER2-Expression und PD-L1-Expression geeignet sein
• Bei invasivem Brusttumorgewebe wurde vom Zentrallabor eine niedrige HER2-Expression bestätigt, definiert als immunhistochemischer (IHC) Test auf HER2-Proteinexpression als IHC 1+ oder IHC 2+, ohne dass durch die In-situ-Hybridisierungstechnik (ISH) eine Amplifikation festgestellt wurde
• Invasives Tumorgewebe ist negativ für Hormonrezeptoren (HR), definiert als immunhistochemische (IHC) Tests, die zeigen, dass der Anteil der Zellen mit positiver Kernfärbung sowohl für ER als auch für PgR bei invasivem Krebs weniger als 1 % beträgt. Bei Patienten mit schwach positivem ER/PgR (1 % bis 10 % der Tumorzellkerne positiv) können diejenigen einbezogen werden, die nach gründlicher Beurteilung durch den Prüfer und mit Zustimmung des Sponsors nach Kommunikation nicht für eine endokrine Therapie geeignet sind Studie
• Für HR-negativen, HER2-niedrig exprimierenden inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs: lokal rezidivierender und inoperabler oder zuvor unbehandelter metastasierter Brustkrebs; oder diejenigen, die eine kurative Behandlung (ausgenommen Strahlentherapie) abgeschlossen haben (z. B. das Datum der Operation des primären Brusttumors oder das letzte Datum der adjuvanten Therapieverabreichung, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt), mit einem Abstand von ≥6 Monaten ab dem ersten dokumentierten lokalen oder Wiederauftreten der Krankheit in der Ferne. Bei Probanden, die während der (neo)adjuvanten Therapiephase Taxan-Medikamente erhalten haben, muss zwischen der letzten Taxan-Gabe ein Abstand von ≥12 Monaten liegen
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Gemäß den RECIST v1.1-Kriterien muss mindestens eine messbare Läsion vorhanden sein (bei Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, wenn die Läsion gemäß den RECIST v1.1-Kriterien gemessen werden kann und es Hinweise auf eine signifikante Progression nach der Strahlentherapie gibt, die Läsion kann als Zielläsion betrachtet werden)
• Erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Wochen
• Hämatologische und Organfunktionskriterien müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erfüllt sein (mit Normalwerten basierend auf den Standards des klinischen Studienzentrums und ohne Bluttransfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Albumin oder Blutprodukte innerhalb von 14 Tagen davor). der Test):

Hämoglobin ≥ 90 g/L Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder direktes Bilirubin ≤ ULN (für Probanden). mit Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN). Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN (bei Patienten mit Morbus Gilbert) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen) International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit ( PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN Kreatinin-Clearance (CrCl), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 40 ml/min, oder Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN. Urin-Routinetest zeigt Urinprotein < 2+; Wenn das Urinprotein ≥ 2+ ist, muss das Ergebnis der 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1 g sein.

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die die folgenden Bedingungen erfüllen:

Ein Serumschwangerschaftstest (mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 mIU/ml oder äquivalenten Einheiten β-humanem Choriongonadotropin [β-hCG]) muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention negativ ausfallen. Personen mit einem falsch positiven Ergebnis, bei dem bestätigt wurde, dass sie nicht schwanger sind, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.

Muss der Anwendung von Verhütungsmitteln während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen. Kein Stillen oder Eizellspende innerhalb von 6 Monaten.

Wenn sexuelle Aktivität zu einer Schwangerschaft führen könnte, müssen sie vom Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation mindestens eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anwenden.

• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter, die die folgenden Bedingungen erfüllen:

Muss zustimmen, vom Beginn der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf eine Samenspende zu verzichten.

Wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einer Person im gebärfähigen Alter haben, der zu einer Schwangerschaft führen könnte, müssen Sie während der gesamten Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation konsequent mindestens eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin haben, müssen Sie vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation Kondome verwenden.

• Kann die Anforderungen der Studie verstehen und ist bereit und in der Lage, die Test- und Folgeverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Nachdem Sie zuvor eine Anti-HER2-Behandlung einschließlich ADC (Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) erhalten haben.
• Nach vorheriger Immuntherapie, einschließlich Anti-PD-(L)1- oder Anti-PD-(L)2-Medikamenten oder Medikamenten, die direkt auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor abzielen (wie CD137, CTLA-4, OX-40). ) im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium (außer wenn die letzte Verabreichung ≥ 12 Monate vor dem Wiederauftreten oder Fortschreiten erfolgte, unter Verwendung von [neo]adjuvantem Anti-PD-(L)1).
• Ausgenommen sind Personen mit Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen (Operation und/oder Strahlentherapie) können aufgenommen werden, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

Probanden, die wegen Hirnmetastasen behandelt wurden, können für die Teilnahme an dieser Studie in Betracht gezogen werden, wenn bei ihnen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Krankheitsprogression festgestellt wurde, die durch bildgebende Untersuchungen festgestellt wurde.

Sie müssen die Anwendung von Kortikosteroiden oder einer antikonvulsiven Therapie mindestens 14 Tage vor der ersten Studiendosis abgebrochen haben

• Verwendung von Prüfpräparaten oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation
• Sie haben Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder während des Studienzeitraums erhalten oder planen dies zu erhalten
• Vorgeschichte einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation
• Unkontrollierte oder schwerwiegende kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation trat eines der folgenden Ereignisse auf: Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), Myokardinfarkt oder Hirninfarkt (außer lakunarem Infarkt), Lungenembolie, instabile Angina pectoris oder dergleichen Vorliegen behandlungsbedürftiger Arrhythmien beim Screening; Primäre Kardiomyopathie (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, nicht klassifizierte Kardiomyopathie); Eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanter Verlängerung des QTc-Intervalls, atrioventrikulärem Block zweiten Grades oder atrioventrikulärem Block dritten Grades oder QTc-Intervall (Fridericia-Formel) > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer); Vorhofflimmern (EHRA-Klassifikation ≥ Klasse 2b); Unkontrollierter Bluthochdruck, der nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist

• Vorliegen einer klinisch unkontrollierbaren Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum, wie z. B. große Mengen Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die mit klinischen Symptomen verbunden sind oder eine symptomatische Behandlung erfordern.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, die einer Behandlung bedarf, oder einer aktuellen schweren Lungenerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive Lungentuberkulose, interstitielle Lungenerkrankung usw.
• Eine eindeutige Vorgeschichte neurologischer oder psychiatrischer Störungen in der Vergangenheit oder Gegenwart, einschließlich Epilepsie oder Demenz usw.
• Die Toxizitäten früherer Krebsbehandlungen haben sich noch nicht auf den Grad 0-1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) des National Cancer Institute erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Hyperpigmentierung oder anderen vom Prüfer erachteten Erkrankungen erhöhen Sie nicht das Risiko für den Patienten durch die Behandlung.
• Anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie Grad ≥2.
• Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern:

Aktive Infektionen, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung erfordern, eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig; Positive HIV-Testergebnisse; Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C (HBsAg-positiv mit nachweisbaren HBV-DNA-Werten über der Obergrenze des Normalwerts; HCVAb-positiv mit nachweisbaren HCV-RNA-Werten über der Obergrenze des Normalwerts).

• In den letzten 2 Jahren an aktiven Autoimmunerkrankungen gelitten haben, die eine systemische Behandlung erfordern (z. B. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva), mit Ausnahme von Ersatztherapien (z. B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologischer Kortikosteroidersatz bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz).
• Andere bösartige Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung haben (außer wirksam behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisierter Prostatakrebs, Endometriumkrebs im Stadium I oder andere Tumoren, die als geheilt gelten).
• Bekannte Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen vom verzögerten Typ auf bestimmte Bestandteile von Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148 oder Albumin-gebundenem Paclitaxon oder ähnlichen Arzneimitteln.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes liegen schwerwiegende Begleiterkrankungen vor, die die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Fähigkeit des Probanden, die klinische Studie abzuschließen, beeinträchtigen könnten.