Исследование эффективности и безопасности диситамаба ведотина + RC148 по сравнению с альбумином-паклитаксоном ± торипалимабом при раке молочной железы с низким уровнем HR/HER2

Критерии включения:

• Добровольно согласиться участвовать в исследовании и подписать форму информированного согласия.
• Неоперабельный местно-распространенный рак III стадии или метастатический рак молочной железы IV стадии.
• Субъекты должны быть готовы и способны предоставить блок опухолевой ткани и/или неокрашенные слайды с патологией, при этом приоритет отдается самым последним метастатическим поражениям, которые ранее не подвергались лучевой терапии. Если это невозможно или недоступно, то следует предоставить блок опухолевой ткани (или срезы свежей ткани), полученный из локально-рецидивирующих поражений. Свежеполученная ткань предпочтительнее архивной. Предоставленная ткань будет использоваться для тестирования биомаркеров и должна быть пригодна для анализа экспрессии HER2 и экспрессии PD-L1.
• Центральная лаборатория подтвердила низкую экспрессию HER2 в инвазивной опухолевой ткани молочной железы, что определяется как иммуногистохимическое (ИГХ) тестирование на экспрессию белка HER2 как IHC 1+ или IHC 2+ без амплификации, обнаруженной методом гибридизации in situ (ISH).
• Инвазивная опухолевая ткань отрицательна по рецепторам гормонов (HR), что определяется как иммуногистохимический тест (ИГХ), показывающий, что доля клеток с положительным ядерным окрашиванием как для ER, так и для PgR при инвазивном раке составляет менее 1%. Для пациентов со слабо положительными ER/PgR (от 1% до 10% положительных ядер опухолевых клеток) в этот список могут быть включены те, кому не подходит эндокринная терапия после тщательной оценки исследователя и с одобрения спонсора после сообщения. изучать
• Для HR-отрицательного, HER2-низкоэкспрессирующего неоперабельного местно-распространенного или метастатического рака молочной железы: местно-рецидивирующий и неоперабельный или ранее не леченный метастатический рак молочной железы; или те, кто завершил радикальное лечение (за исключением лучевой терапии) (например, дата операции по поводу первичной опухоли молочной железы или последняя дата введения адъювантной терапии, в зависимости от того, что наступит позже), с интервалом ≥6 месяцев от первого документально подтвержденного местного или отдаленный рецидив заболевания. Для субъектов, которые получали препараты таксанов во время фазы (нео)адъювантной терапии, должен пройти интервал ≥12 месяцев с момента последнего введения таксанов.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1
• В соответствии с критериями RECIST v1.1 должно быть хотя бы одно измеримое поражение (для поражений, которые ранее подвергались облучению, если поражение можно измерить в соответствии с критериями RECIST v1.1 и имеются доказательства значительного прогрессирования после лучевой терапии), поражение можно считать целевым поражением)
• Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.
• Гематологические критерии и критерии функции органов, которые должны быть соблюдены в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата (с нормальными значениями, основанными на стандартах центра клинических исследований, и отсутствием переливания крови, гематопоэтических факторов роста, альбумина или продуктов крови в течение 14 дней до приема). тест):

Гемоглобин ≥ 90 г/л. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или прямой билирубин ≤ ВГН (для субъектов). с общим билирубином > 1,5 × ВГН). Общий билирубин ≤ 3 × ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН (при наличии метастазов в печени) Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время ( ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Клиренс креатинина (CrCl), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, ≥ 40 мл/мин или креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН. Обычный анализ мочи показывает белок мочи < 2+; если белок в моче ≥ 2+, результат количественного определения белка в суточной моче должен быть < 1 г.

• Субъекты женского пола детородного потенциала, отвечающие следующим условиям:

Сывороточный тест на беременность (с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл или эквивалентных единиц β-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ]) должен быть отрицательным в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства. Субъекты с ложноположительным результатом, подтверждающим отсутствие беременности, имеют право на участие в исследовании.

Должен согласиться использовать контрацепцию во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Отсутствие грудного вскармливания и донорства яйцеклеток в течение 6 месяцев.

Если сексуальная активность может привести к беременности, они должны использовать хотя бы одну приемлемую форму контрацепции с момента информированного согласия и до истечения как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Субъекты мужского пола детородного потенциала, отвечающие следующим условиям:

Должен согласиться воздерживаться от сдачи спермы с начала исследования в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Если половой акт с лицом детородного возраста может привести к беременности, необходимо последовательно использовать хотя бы одну приемлемую форму контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

При половом контакте с беременной или кормящей партнершей необходимо использовать презервативы с момента информированного согласия и до истечения как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Способен понимать требования исследования, а также желает и способен соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.

Критерии исключения:

• Ранее получавшие лечение против HER2, включая ADC (конъюгаты антитело-лекарственное средство).
• Ранее получавшие иммунотерапию, включая препараты против PD-(L)1 или анти-PD-(L)2, или препараты, которые непосредственно воздействуют на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CD137, CTLA-4, OX-40). ) во время местно-распространенной или метастатической стадии (за исключением случаев, когда последнее введение было ≥12 месяцев до рецидива или прогрессирования с использованием [нео]адъювантного анти-PD-(L)1).
• Исключая субъектов с метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами. Субъекты с метастазами в головной мозг, подвергшимися лечению (хирургическим путем и/или лучевой терапией), имеют право на включение, если они соответствуют следующим критериям:

Субъекты, получившие лечение по поводу метастазов в головной мозг, могут быть рассмотрены для участия в этом исследовании, если у них не наблюдалось прогрессирования заболевания, что было определено с помощью визуализирующих исследований, в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.

Они должны прекратить прием кортикостероидов или противосудорожной терапии по крайней мере за 14 дней до приема первой дозы исследования.

• Использование исследуемых препаратов или серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого лекарства.
• Получили или планируете получить живые вакцины или аттенуированные живые вакцины в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата или в течение периода исследования.
• История аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации органов
• Неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, включая (но не ограничиваясь):

В течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата возникло любое из следующих состояний: застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA), инфаркт миокарда или инфаркт головного мозга (за исключением лакунарного инфаркта), тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия или наличие аритмий, требующих лечения при скрининге; Первичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, неклассифицированная кардиомиопатия); В анамнезе клинически значимое удлинение интервала QTc, атриовентрикулярная блокада II типа или атриовентрикулярная блокада третьей степени, или интервал QTc (формула Фридериции) > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины); Фибрилляция предсердий (классификация EHRA ≥ класс 2b); Неконтролируемая артериальная гипертензия, по мнению исследователя, не подходящая для участия в исследовании.

• Наличие клинически неконтролируемого скопления жидкости в третьем пространстве, такого как большое количество плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, которые связаны с клиническими симптомами или требуют симптоматического лечения.
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующее лечения, или текущее тяжелое заболевание легких, включая, помимо прочего, активный туберкулез легких, интерстициальное заболевание легких и т. д.
• Явный анамнез неврологических или психических расстройств, как в прошлом, так и в настоящем, включая эпилепсию или деменцию и т. д.
• Токсичность от предыдущего противоракового лечения еще не достигла степени 0-1 по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений Национального института рака версии 5.0 (NCI CTCAE v5.0), за исключением алопеции, гиперпигментации или других состояний, которые, по мнению исследователя, не увеличивают риск для субъекта от лечения.
• Стойкая сенсорная или моторная нейропатия ≥2 степени.
• Активные инфекции, требующие системного лечения:

Активные инфекции, требующие системного лечения, в течение 7 дней до введения первой дозы, допускается плановая антимикробная профилактика; Положительные результаты теста на ВИЧ; Пациенты с активным гепатитом B или C (HBsAg-положительный с определяемым уровнем ДНК HBV выше верхней границы нормы; HCVAb-положительный с определяемым уровнем РНК HCV выше верхней границы нормы).

• Наличие активных аутоиммунных заболеваний в течение последних 2 лет, которые требуют системного лечения (например, кортикостероидами или иммунодепрессантами), за исключением заместительной терапии (например, заместительной терапии гормонами щитовидной железы, инсулином или физиологической заменой кортикостероидов при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности).
• Наличие других злокачественных опухолей в течение 5 лет до подписания формы информированного согласия (за исключением эффективно леченного немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, локализованного рака простаты, рака эндометрия I стадии или других опухолей, которые считаются излеченными).
• Известная гиперчувствительность или аллергические реакции замедленного типа на некоторые компоненты диситамаба ведотина, торипалимаба, RC148 или паклитаксона, связанного с альбумином, или аналогичных препаратов.
• По заключению исследователя, имеются серьезные сопутствующие заболевания, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта или повлиять на его способность завершить клиническое исследование.