Studie účinnosti a bezpečnosti disitamab vedotinu + RC148 vs. albumin-paclitaxon ± toripalimab u HR-/HER2-low karcinomu prsu

Kritéria zahrnutí:

• Dobrovolně souhlasíte s účastí ve studii a podepíšete formulář informovaného souhlasu
• Neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu stadia IV.
• Subjekty musí být ochotné a schopné poskytnout blok nádorové tkáně a/nebo nebarvená patologická sklíčka, přičemž přednost se dává nejnovějším metastatickým lézím, které nebyly předtím podrobeny radioterapii. Pokud to není proveditelné nebo dostupné, měl by být poskytnut blok nádorové tkáně (nebo řezy čerstvé tkáně) získané z lokálně recidivujících lézí. Čerstvě získaná tkáň je preferována před archivovanou tkání. Poskytnutá tkáň bude použita pro testování biomarkerů a musí být vhodná pro analýzu exprese HER2 a exprese PD-L1
• Invazivní tkáň nádoru prsu byla potvrzena centrální laboratoří jako nízká exprese HER2, definovaná jako imunohistochemické (IHC) testování exprese proteinu HER2 jako IHC 1+ nebo IHC 2+ bez detekce amplifikace in situ hybridizační technikou (ISH)
• Invazivní nádorová tkáň je negativní na hormonální receptory (HR), definované jako imunohistochemické (IHC) testování, které ukazuje, že podíl buněk s pozitivním jaderným barvením na ER i PgR u invazivního karcinomu je menší než 1 %. U pacientů se slabě pozitivním ER/PgR (1 % až 10 % jader nádorových buněk pozitivních), mohou být do této studie zařazeni ti, kteří po důkladném zhodnocení zkoušejícím a se souhlasem zadavatele po komunikaci nejsou vhodní pro endokrinní terapii. studie
• Pro HR-negativní, HER2-nízký exprimující neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu: lokálně recidivující a neresekovatelný nebo dříve neléčený metastatický karcinom prsu; nebo ti, kteří dokončili kurativní léčbu (kromě radioterapie) (např. datum operace primárního nádoru prsu nebo poslední datum podání adjuvantní terapie, podle toho, co nastane později), s intervalem ≥6 měsíců od prvního zdokumentovaného místního nebo vzdálená recidiva onemocnění. U subjektů, které dostávaly taxanové léky během fáze (neo)adjuvantní terapie, musí existovat interval ≥12 měsíců od posledního podání taxanu
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Podle kritérií RECIST v1.1 musí existovat alespoň jedna měřitelná léze (u lézí, které byly dříve ozářeny, pokud lze lézi měřit podle kritérií RECIST v1.1 a existuje důkaz o významné progresi po radioterapii, léze může být považována za cílovou lézi)
• Očekávané přežití minimálně 12 týdnů
• Hematologická a orgánová kritéria, která mají být splněna do 7 dnů před první dávkou studovaného léku (s normálními hodnotami podle standardů centra klinického hodnocení a bez krevních transfuzí, hematopoetických růstových faktorů, albuminu nebo krevních produktů během 14 dnů před test):

Hemoglobin ≥ 90 g/l Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L Počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/L Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo přímý bilirubin ≤ ULN (u subjektu s celkovým bilirubinem > 1,5 × ULN). Celkový bilirubin ≤ 3 × ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas ( PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN Clearance kreatininu (CrCl) vypočítaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 40 ml/min nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN Rutinní test moči ukazuje protein v moči < 2+; pokud protein v moči ≥ 2+, musí být výsledek kvantifikace proteinu v moči za 24 hodin < 1 g.

• Ženy ve fertilním věku, které splňují následující podmínky:

Sérový těhotenský test (s minimální citlivostí 25 mIU/ml nebo ekvivalentních jednotek β-lidského choriového gonadotropinu [β-hCG]) musí být negativní do 7 dnů před první dávkou studijní intervence. Subjekty s falešně pozitivním výsledkem, který je potvrzen, že nejsou těhotné, jsou způsobilé k účasti ve studii.

Musí souhlasit s používáním antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Žádné kojení ani darování vajíček do 6 měsíců.

Pokud by sexuální aktivita mohla vést k těhotenství, musí používat alespoň jednu přijatelnou formu antikoncepce od doby informovaného souhlasu do alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

• Muži ve fertilním věku, kteří splňují následující podmínky:

Musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu od začátku studie do alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

Pokud má pohlavní styk s osobou ve fertilním věku, která by mohla vést k těhotenství, musí důsledně používat alespoň jednu přijatelnou formu antikoncepce v průběhu studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Pokud máte pohlavní styk s těhotnou nebo kojící partnerkou, musíte používat kondomy od doby informovaného souhlasu až do alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

• Schopný porozumět požadavkům na zkoušku a ochotný a schopný dodržovat zkušební a následné postupy.

Kritéria vyloučení:

• Po předchozí léčbě anti-HER2, včetně ADC (konjugáty protilátka-lék).
• Po předchozí imunoterapii, včetně léků proti PD-(L)1 nebo anti PD-(L)2 nebo léků, které přímo cílí na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (jako je CD137, CTLA-4, OX-40 ) během lokálně pokročilého nebo metastatického stadia (kromě případů, kdy poslední podání bylo ≥ 12 měsíců před recidivou nebo progresí, s použitím [neo]adjuvantní anti PD-(L)1).
• S výjimkou subjektů s metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastázami. Subjekty s léčenými metastázami v mozku (chirurgie a/nebo radioterapie) jsou způsobilé k zařazení, pokud splňují následující kritéria:

Subjekty, které dostaly léčbu mozkových metastáz, mohou být zvažovány pro účast v této studii, pokud nezaznamenaly progresi onemocnění, jak bylo stanoveno zobrazovacími studiemi během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

Musí přerušit užívání kortikosteroidů nebo antikonvulzivní léčbu nejméně 14 dní před první dávkou studie

• Užívání zkoumaných léků nebo podstoupení velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Obdrželi nebo plánují dostat živé vakcíny nebo oslabené živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo během období studie
• Historie alogenní transplantace krvetvorných buněk nebo transplantace orgánů
• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, včetně (mimo jiné):

Během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku došlo k některému z následujících příznaků: městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), infarkt myokardu nebo mozkový infarkt (kromě lakunárního infarktu), plicní embolie, nestabilní angina pectoris nebo přítomnost arytmií vyžadujících léčbu při screeningu; Primární kardiomyopatie (jako je dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie, neklasifikovaná kardiomyopatie); Anamnéza klinicky významného prodloužení QTc intervalu, atrioventrikulární blokáda II. stupně nebo atrioventrikulární blokáda třetího stupně nebo QTc interval (Fridericiin vzorec) > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži); Fibrilace síní (klasifikace EHRA ≥ třída 2b); Nekontrolovaná hypertenze, jak bylo zkoušejícím posouzeno jako nevhodná pro účast ve studii

• Přítomnost klinicky nekontrolovatelné akumulace tekutin ve třetím prostoru, jako je velké množství pleurálního výpotku, perikardiální výpotek nebo ascites, které jsou spojeny s klinickými příznaky nebo vyžadují symptomatickou léčbu.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, které vyžaduje léčbu, nebo současné závažné plicní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, aktivní plicní tuberkulózy, intersticiální plicní choroby atd.
• Jasná anamnéza neurologických nebo psychiatrických poruch, ať už minulých nebo současných, včetně epilepsie nebo demence atd.
• Toxicita z předchozích protirakovinných terapií se dosud nevrátila na stupeň 0-1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Národního institutu pro rakovinu, s výjimkou alopecie, hyperpigmentace nebo jiných stavů, které vyšetřovatel usoudí. nezvyšují riziko pro subjekt z léčby.
• Přetrvávající senzorická nebo motorická neuropatie stupně ≥2.
• Aktivní infekce, které vyžadují systémovou léčbu:

Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu do 7 dnů před první dávkou, rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena; Pozitivní výsledky testu HIV; Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C (HBsAg pozitivní s detekovatelnými hladinami HBV DNA nad horní hranicí normy; HCVAb pozitivní s detekovatelnými hladinami HCV RNA nad horní hranicí normy).

• Máte aktivní autoimunitní onemocnění v posledních 2 letech, která vyžadují systémovou léčbu (jako jsou kortikosteroidy nebo imunosupresiva), s výjimkou substituční terapie (jako je hormon štítné žlázy, inzulín nebo fyziologická substituce kortikosteroidů při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy).
• Mít jiné zhoubné nádory během 5 let před podepsáním informovaného souhlasu (kromě účinně léčené nemelanomové rakoviny kůže, cervikálního karcinomu in situ, lokalizovaného karcinomu prostaty, karcinomu endometria I. stadia nebo jiných nádorů, které jsou považovány za vyléčené).
• Známá přecitlivělost nebo alergické reakce opožděného typu na určité složky Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148 nebo paklitaxon vázaný na albumin nebo podobné léky.
• Podle úsudku zkoušejícího existují závažná doprovodná onemocnění, která by mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo ovlivnit schopnost subjektu dokončit klinickou studii.