Effekt- og sikkerhedsundersøgelse af Disitamab Vedotin + RC148 vs. Albumin-Paclitaxone ± Toripalimab ved HR-/HER2-lav brystkræft

Inklusionskriterier:

• Indvilliger frivilligt i at deltage i undersøgelsen og underskriver samtykkeerklæringen
• Stadie III uoperabel lokalt fremskreden eller Stadie IV metastatisk brystkræft.
• Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at give en tumorvævsblok og/eller ufarvede patologiglas, med prioritet til de seneste metastatiske læsioner, som ikke tidligere har været udsat for strålebehandling. Hvis dette ikke er muligt eller tilgængeligt, skal der tilvejebringes en tumorvævsblok (eller friske vævssnit) opnået fra lokalt tilbagevendende læsioner. Frisk opnået væv foretrækkes frem for arkiveret væv. Det medfølgende væv vil blive brugt til biomarkørtestning og skal være egnet til analyse af HER2-ekspression og PD-L1-ekspression
• Invasivt brysttumorvæv er blevet bekræftet som HER2 lav ekspression af det centrale laboratorium, defineret som immunhistokemi (IHC) test for HER2 protein ekspression som IHC 1+ eller IHC 2+ uden amplifikation påvist ved in situ hybridisering (ISH) teknik
• Invasivt tumorvæv er negativt for hormonreceptorer (HR), defineret som immunhistokemi (IHC) test, der viser, at andelen af ​​celler med positiv nuklear farvning for både ER og PgR i invasiv cancer er mindre end 1 %. For patienter med svagt positiv ER/PgR (1% til 10% af tumorcellekerner positive), kan de, der ikke er egnede til endokrin terapi efter grundig evaluering af investigator, og med godkendelse fra sponsor efter kommunikation, inkluderes i denne studere
• For HR-negativ, HER2-lav-udtrykkende inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystcancer: lokalt tilbagevendende og inoperabel eller tidligere ubehandlet metastatisk brystcancer; eller dem, der har afsluttet kurativ behandling (eksklusive strålebehandling) (f.eks. datoen for operationen for den primære brysttumor eller sidste dato for adjuverende behandling, alt efter hvad der er senere), med et interval på ≥6 måneder fra den første dokumenterede lokale eller fjernt sygdomstilbagefald. For forsøgspersoner, der fik taxanlægemidler i (neo)adjuverende terapifase, skal der være et interval på ≥12 måneder fra sidste taxanadministration
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• I henhold til RECIST v1.1-kriterierne skal der være mindst én målbar læsion (for læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, hvis læsionen kan måles efter RECIST v1.1-kriterierne, og der er tegn på signifikant progression efter strålebehandling, læsionen kan betragtes som en mållæsion)
• Forventet overlevelse på mindst 12 uger
• Hæmatologiske og organfunktionskriterier, der skal opfyldes inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (med normale værdier baseret på det kliniske forsøgscenters standarder og ingen blodtransfusioner, hæmatopoietiske vækstfaktorer, albumin eller blodprodukter inden for 14 dage før testen):

Hæmoglobin ≥ 90 g/L Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L Trombocyttal ≥ 100 × 10^9/L Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller direkte bilirubin (≤ ULN) med total bilirubin > 1,5 × ULN). Total bilirubin ≤ 3 × ULN (for personer med Gilberts sygdom) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN (hvis levermetastaser er til stede) International normaliseret ratio (INR), protrombintid ( PT), og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN Kreatininclearance (CrCl) beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen ≥ 40 mL/min, eller serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN Urinrutinetest viser urinprotein < 2+; hvis urinprotein ≥ 2+, skal 24-timers urinproteinkvantificeringsresultat være < 1 g.

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, der opfylder følgende betingelser:

En serumgraviditetstest (med en minimumsfølsomhed på 25 mIU/ml eller tilsvarende enheder af β-humant choriongonadotropin [β-hCG]) skal være negativ inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Forsøgspersoner med et falsk-positivt resultat, der er bekræftet ikke at være gravide, er berettiget til at deltage i undersøgelsen.

Skal acceptere at bruge prævention under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Ingen amning eller ægdonation inden for 6 måneder.

Hvis seksuel aktivitet kan føre til graviditet, skal de bruge mindst én acceptabel præventionsform fra tidspunktet for informeret samtykke indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

• Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, der opfylder følgende betingelser:

Skal acceptere at afstå fra at donere sæd fra starten af ​​undersøgelsen indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Hvis man har samleje med en person i den fødedygtige alder, der kan føre til graviditet, skal man konsekvent bruge mindst én acceptabel form for prævention gennem hele undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Hvis du har samleje med en gravid eller ammende partner, skal du bruge kondom fra tidspunktet for informeret samtykke indtil mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

• Er i stand til at forstå forsøgskravene og er villig og i stand til at overholde forsøgs- og opfølgningsprocedurerne.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere modtaget anti-HER2 behandling, inklusive ADC (Antibody-Drug Conjugates).
• Har tidligere modtaget immunterapi, herunder anti-PD-(L)1- eller anti-PD-(L)2-lægemidler, eller lægemidler, der direkte er rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (såsom CD137, CTLA-4, OX-40) ) under det lokalt fremskredne eller metastatiske stadie (undtagen hvis den sidste administration var ≥12 måneder før recidiv eller progression, ved brug af [neo]adjuverende anti-PD-(L)1).
• Eksklusive forsøgspersoner med hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Personer med behandlede hjernemetastaser (kirurgi og/eller strålebehandling) er berettiget til inklusion, hvis de opfylder følgende kriterier:

Forsøgspersoner, der har modtaget behandling for hjernemetastaser, kan overvejes at deltage i denne undersøgelse, hvis de ikke har oplevet sygdomsprogression som bestemt ved billeddiagnostiske undersøgelser inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

De skal have stoppet brugen af ​​kortikosteroider eller antikonvulsiv behandling mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsen

• Brug af forsøgsmedicin eller under større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin
• Modtaget eller planlægger at modtage levende vacciner eller svækkede levende vacciner inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin eller i løbet af undersøgelsesperioden
• Anamnese med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation
• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, herunder (men ikke begrænset til):

Inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicin opstod et af følgende: kongestivt hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV), myokardieinfarkt eller hjerneinfarkt (undtagen lacunarinfarkt), lungeemboli, ustabil angina eller tilstedeværelse af arytmier, der kræver behandling ved screening; Primær kardiomyopati (såsom dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, uklassificeret kardiomyopati); En historie med klinisk signifikant QTc-intervalforlængelse, andengrads type II atrioventrikulær blokering eller tredjegrads atrioventrikulær blokering eller QTc-interval (Fridericias formel) > 470 msek (hun) eller > 450 msek (mænd); Atrieflimren (EHRA-klassifikation ≥ klasse 2b); Ukontrolleret hypertension, vurderet af investigator til at være uegnet til deltagelse i undersøgelsen

• Tilstedeværelse af klinisk ukontrollerbar væskeakkumulering i tredje rum, såsom store mængder pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der er forbundet med kliniske symptomer eller kræver symptomatisk behandling.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, der kræver behandling eller nuværende alvorlig lungesygdom, herunder men ikke begrænset til aktiv lungetuberkulose, interstitiel lungesygdom osv.
• En klar historie med neurologiske eller psykiatriske lidelser, enten tidligere eller nu, inklusive epilepsi eller demens osv.
• Toksiciteter fra tidligere anti-cancer-behandlinger er endnu ikke nået til grad 0-1 af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI CTCAE v5.0), bortset fra alopeci, hyperpigmentering eller andre tilstande, som efterforskeren vurderer. øger ikke risikoen for forsøgspersonen ved behandling.
• Vedvarende grad ≥2 sensorisk eller motorisk neuropati.
• Aktive infektioner, der kræver systemisk behandling:

Aktive infektioner, der kræver systemisk behandling inden for 7 dage før den første dosis, rutinemæssig antimikrobiel profylakse er tilladt; Positive HIV-testresultater; Patienter med aktiv hepatitis B eller C (HBsAg-positive med påviselige HBV-DNA-niveauer over den øvre normalgrænse; HCVAb-positive med påviselige HCV-RNA-niveauer over den øvre normalgrænse).

• Har haft aktive autoimmune sygdomme inden for de seneste 2 år, der kræver systemisk behandling (såsom kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), bortset fra erstatningsterapier (såsom thyreoideahormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens).
• Har andre ondartede tumorer inden for 5 år før underskrivelse af den informerede samtykkeformular (undtagen for effektivt behandlet ikke-melanom hudkræft, cervikal carcinom in situ, lokaliseret prostatacancer, stadium I endometriecancer eller andre tumorer, der anses for helbredte).
• Kendt overfølsomhed eller allergiske reaktioner af forsinket type over for visse komponenter af Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148 eller albuminbundet paclitaxon eller lignende lægemidler.
• Ifølge investigators vurdering er der alvorlige samtidige sygdomme, som kan bringe forsøgspersonens sikkerhed i fare eller påvirke forsøgspersonens evne til at gennemføre det kliniske studie.