Badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania disitamabu wedotyny + RC148 w porównaniu z albuminą-paklitaksonem ± toripalimabem w leczeniu raka piersi o niskim HR/HER2

Kryteria włączenia:

• Wyraź dobrowolnie zgodę na udział w badaniu i podpisz formularz świadomej zgody
• Rak piersi nieresekcyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy w stopniu IV.
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć i możliwość dostarczenia bloku tkanki nowotworowej i/lub niezabarwionych preparatów patologicznych, przy czym pierwszeństwo mają najnowsze zmiany przerzutowe, które nie były wcześniej poddawane radioterapii. Jeżeli nie jest to wykonalne lub dostępne, należy dostarczyć blok tkanki nowotworowej (lub skrawki świeżej tkanki) uzyskane z miejscowo nawracających zmian. Świeżo uzyskana tkanka jest preferowana w stosunku do tkanki zarchiwizowanej. Dostarczona tkanka zostanie wykorzystana do badania biomarkerów i musi nadawać się do analizy ekspresji HER2 i ekspresji PD-L1
• Centralne laboratorium potwierdziło, że inwazyjna tkanka nowotworu piersi charakteryzuje się niską ekspresją HER2, co zdefiniowano jako badanie immunohistochemiczne (IHC) pod kątem ekspresji białka HER2 jako IHC 1+ lub IHC 2+ bez wykrycia amplifikacji metodą hybrydyzacji in situ (ISH).
• Inwazyjna tkanka nowotworowa daje wynik negatywny pod względem receptorów hormonalnych (HR), co definiuje się jako badanie immunohistochemiczne (IHC) wykazujące, że odsetek komórek z dodatnim barwieniem jądrowym zarówno pod względem ER, jak i PgR w przypadku raka inwazyjnego jest mniejszy niż 1%. W przypadku pacjentów ze słabo dodatnim wynikiem ER/PgR (1% do 10% dodatnich jąder komórek nowotworowych) do tej grupy można włączyć pacjentów, którzy po dokładnej ocenie przez badacza i za zgodą sponsora po uzyskaniu zgody nie nadają się do leczenia hormonalnego. badanie
• W przypadku nieresekcyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi z ujemnym wynikiem HR i niską ekspresją HER2: miejscowo nawrotowy i nieresekcyjny lub wcześniej nieleczony rak piersi z przerzutami; lub tych, które zakończyły leczenie lecznicze (z wyłączeniem radioterapii) (np. data operacji pierwotnego guza piersi lub ostatni termin zastosowania terapii uzupełniającej, w zależności od tego, która z tych dat jest późniejsza), w odstępie ≥6 miesięcy od pierwszego udokumentowanego miejscowego lub odległy nawrót choroby. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali taksany w fazie leczenia (neo)adiuwantowego, musi upłynąć ≥12 miesięcy od ostatniego podania taksanu
• Stan wydajności ECOG równy 0 lub 1
• Zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 musi istnieć co najmniej jedna zmiana mierzalna (w przypadku zmian, które były wcześniej napromieniane, jeśli zmianę można zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 i istnieją dowody na znaczną progresję po radioterapii, zmianę można uznać za zmianę docelową)
• Oczekiwane przeżycie co najmniej 12 tygodni
• Kryteria hematologiczne i czynności narządów, które należy spełnić w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (przy prawidłowych wartościach ustalonych na podstawie standardów ośrodka badań klinicznych i bez transfuzji krwi, hematopoetycznych czynników wzrostu, albumin lub produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni przed test):

Hemoglobina ≥ 90 g/L Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN (dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 1,5 × GGN). Bilirubina całkowita ≤ 3 × GGN (dla pacjentów z chorobą Gilberta) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN (jeśli występują przerzuty do wątroby) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy ( PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN Klirens kreatyniny (CrCl) obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta ≥ 40 mL/min lub kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × ULN Rutynowe badanie moczu wykazuje białko w moczu < 2+; jeśli białko w moczu ≥ 2+, 24-godzinny wynik ilościowego oznaczenia białka w moczu musi wynosić < 1 g.

• Kobiety w wieku rozrodczym, które spełniają następujące warunki:

Test ciążowy w surowicy (o minimalnej czułości 25 mIU/ml lub równoważnych jednostkach β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG]) musi dać wynik negatywny w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej. Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjentki, u których wynik fałszywie dodatni został potwierdzony jako niebędący w ciąży.

Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Nie karmić piersią ani nie oddawać komórek jajowych w ciągu 6 miesięcy.

Jeżeli aktywność seksualna może prowadzić do ciąży, muszą stosować co najmniej jedną akceptowalną formę antykoncepcji od chwili wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy spełniają następujące warunki:

Musi wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia od rozpoczęcia badania przez co najmniej 6 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku.

W przypadku odbycia stosunku płciowego z osobą w wieku rozrodczym, który może doprowadzić do ciąży, należy konsekwentnie stosować co najmniej jedną akceptowalną formę antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

W przypadku odbycia stosunku płciowego z partnerką w ciąży lub karmiącą piersią należy używać prezerwatyw od chwili wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Potrafi zrozumieć wymagania badania oraz chce i jest w stanie przestrzegać procedur badania i obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

• Po wcześniejszym leczeniu anty-HER2, w tym ADC (koniugaty przeciwciało-lek).
• Po wcześniejszym otrzymaniu immunoterapii, w tym leków anty PD-(L)1 lub anty PD-(L)2 lub leków, które bezpośrednio celują w inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (taki jak CD137, CTLA-4, OX-40 ) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (z wyjątkiem sytuacji, gdy ostatnie podanie miało miejsce ≥12 miesięcy przed nawrotem lub progresją, przy zastosowaniu [neo]adiuwantowego leku anty-PD-(L)1).
• Z wyłączeniem pacjentów z przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu (operacją i/lub radioterapią) kwalifikują się do włączenia, jeśli spełniają następujące kryteria:

Można rozważyć udział w tym badaniu pacjentów, którzy byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu, jeśli w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku nie doświadczyła u nich progresji choroby, jak stwierdzono w badaniach obrazowych.

Musieli przerwać stosowanie kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badania

• Stosowanie leków badanych lub poddawanie się poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Otrzymałeś lub planujesz otrzymać żywe szczepionki lub atenuowane żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub w okresie badania
• Historia allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepiania narządów
• Niekontrolowana lub znacząca choroba sercowo-naczyniowa lub mózgowo-naczyniowa, w tym (ale nie wyłącznie):

W ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku wystąpiło którekolwiek z poniższych zdarzeń: zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA), zawał mięśnia sercowego lub zawał mózgu (z wyjątkiem zawału lakunarnego), zatorowość płucna, niestabilna dławica piersiowa lub obecność arytmii wymagających leczenia podczas badania przesiewowego; Kardiomiopatia pierwotna (taka jak kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia niesklasyfikowana); klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu II lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia lub odstęp QTc (wzór Fridericii) > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni); Migotanie przedsionków (klasyfikacja EHRA ≥ klasa 2b); Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu

• Obecność klinicznie niekontrolowanego gromadzenia się płynu w trzeciej przestrzeni, takiego jak duże ilości wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub wodobrzusze, które jest związane z objawami klinicznymi lub wymaga leczenia objawowego.
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie wymagająca leczenia lub obecna ciężka choroba płuc, w tym między innymi aktywna gruźlica płuc, śródmiąższowa choroba płuc itp.
• Wyraźna historia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, przeszłych lub obecnych, w tym epilepsji lub demencji itp.
• Toksyczność wynikająca z poprzednich terapii przeciwnowotworowych nie powróciła jeszcze do stopnia 0-1 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events opracowanych przez National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events w wersji 5.0 (NCI CTCAE v5.0), z wyjątkiem łysienia, przebarwień lub innych schorzeń uznanych przez badacza nie zwiększają ryzyka dla pacjenta wynikającego z leczenia.
• Trwała neuropatia czuciowa lub ruchowa stopnia ≥2.
• Aktywne zakażenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego:

Aktywne zakażenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki, dopuszcza się rutynową profilaktykę przeciwdrobnoustrojową; Pozytywne wyniki testu na HIV; Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C (dodatni HBsAg z wykrywalnym poziomem DNA HBV powyżej górnej granicy normy; dodatni pod względem HCVAb z wykrywalnym poziomem RNA HCV powyżej górnej granicy normy).

• W ciągu ostatnich 2 lat występowały aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi), z wyjątkiem terapii zastępczych (takich jak hormony tarczycy, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy zastępcze w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej).
• Posiadanie innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed podpisaniem formularza świadomej zgody (z wyjątkiem skutecznie leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy in situ, zlokalizowanego raka prostaty, raka endometrium w I stopniu zaawansowania lub innych nowotworów uznawanych za wyleczone).
• Znana nadwrażliwość lub reakcje alergiczne typu opóźnionego na niektóre składniki leku Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148, paklitakson związany z albuminą lub podobne leki.
• W ocenie badacza istnieją poważne choroby współistniejące, które mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub wpłynąć na jego zdolność do ukończenia badania klinicznego.