Estudo de eficácia e segurança de Disitamabe Vedotin + RC148 vs. Albumina-Paclitaxona ± Toripalimabe em câncer de mama com HR-/HER2-baixo

Critérios de inclusão:

• Concordar voluntariamente em participar do estudo e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido
• Câncer de mama metastático em estágio III irressecável localmente avançado ou estágio IV.
• Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer um bloco de tecido tumoral e/ou lâminas patológicas não coradas, com prioridade para as lesões metastáticas mais recentes que não foram previamente submetidas à radioterapia. Se isto não for viável ou não estiver disponível, deve ser fornecido um bloco de tecido tumoral (ou secções de tecido fresco) obtido a partir de lesões localmente recorrentes. O tecido recentemente obtido é preferível ao tecido arquivado. O tecido fornecido será usado para testes de biomarcadores e deve ser adequado para análise da expressão de HER2 e expressão de PD-L1
• O tecido tumoral de mama invasivo foi confirmado como baixa expressão de HER2 pelo laboratório central, definido como teste de imuno-histoquímica (IHC) para expressão da proteína HER2 como IHC 1+ ou IHC 2+ sem amplificação detectada pela técnica de hibridização in situ (ISH).
• O tecido tumoral invasivo é negativo para receptores hormonais (HR), definidos como testes imuno-histoquímicos (IHQ), mostrando que a proporção de células com coloração nuclear positiva para ER e PgR no câncer invasivo é inferior a 1%. Para pacientes com RE/PgR fracamente positivos (1% a 10% dos núcleos de células tumorais positivos), aqueles que não são adequados para terapia endócrina após avaliação minuciosa pelo investigador e com aprovação do patrocinador após comunicação, podem ser incluídos neste estudar
• Para câncer de mama metastático ou localmente avançado, irressecável, localmente recorrente e irressecável ou não tratado anteriormente; ou aqueles que completaram o tratamento curativo (excluindo radioterapia) (por exemplo, a data da cirurgia para o tumor primário da mama ou a última data da administração da terapia adjuvante, o que ocorrer mais tarde), com um intervalo de ≥6 meses a partir do primeiro local documentado ou recorrência distante da doença. Para indivíduos que receberam medicamentos taxanos durante a fase de terapia (neo)adjuvante, deve haver um intervalo de ≥12 meses desde a última administração de taxano
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• De acordo com os critérios RECIST v1.1, deve haver pelo menos uma lesão mensurável (para lesões que foram previamente irradiadas, se a lesão puder ser medida de acordo com os critérios RECIST v1.1 e houver evidência de progressão significativa após a radioterapia, a lesão pode ser considerada uma lesão-alvo)
• Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas
• Critérios hematológicos e de função orgânica a serem atendidos nos 7 dias anteriores à primeira dose da medicação do estudo (com valores normais baseados nos padrões do centro de ensaios clínicos e sem transfusões de sangue, fatores de crescimento hematopoiéticos, albumina ou hemoderivados nos 14 dias anteriores à o teste):

Hemoglobina ≥ 90 g/L Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10 ^ 9/L Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN) ou bilirrubina direta ≤ LSN (para indivíduos com bilirrubina total > 1,5 × LSN). Bilirrubina total ≤ 3 × LSN (para indivíduos com doença de Gilbert) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN (se houver metástases hepáticas presentes) Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina ( PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN Depuração de creatinina (CrCl) calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 40 mL/min, ou creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN O teste de urina de rotina mostra proteína na urina < 2+; se proteína urinária ≥ 2+, o resultado da quantificação de proteína urinária de 24 horas deve ser < 1 g.

• Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar que atendam às seguintes condições:

Um teste sérico de gravidez (com sensibilidade mínima de 25 mIU/mL ou unidades equivalentes de β-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) deve ser negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Indivíduos com resultado falso positivo confirmado como não grávida são elegíveis para participar do estudo.

Deve concordar em usar anticoncepcionais durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Nenhuma amamentação ou doação de óvulos dentro de 6 meses.

Se a atividade sexual puder levar à gravidez, elas devem usar pelo menos uma forma aceitável de contracepção desde o momento do consentimento informado até pelo menos 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

• Sujeitos do sexo masculino com potencial para engravidar que atendam às seguintes condições:

Deve concordar em abster-se de doar esperma desde o início do estudo até pelo menos 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

Se tiver relações sexuais com uma pessoa com potencial para engravidar que possa levar à gravidez, deve usar consistentemente pelo menos uma forma aceitável de contracepção durante todo o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

Se tiver relações sexuais com uma parceira grávida ou amamentando, deve usar preservativos desde o momento do consentimento informado até pelo menos 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

• Capaz de compreender os requisitos do ensaio e disposto e capaz de cumprir os procedimentos do ensaio e acompanhamento.

Critérios de exclusão:

• Ter recebido anteriormente tratamento anti-HER2, incluindo ADC (Conjugados Anticorpo-Droga).
• Ter recebido anteriormente imunoterapia, incluindo medicamentos anti PD-(L)1 ou anti PD-(L)2, ou medicamentos que tenham como alvo direto outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (como CD137, CTLA-4, OX-40 ) durante o estágio localmente avançado ou metastático (exceto se a última administração foi ≥12 meses antes da recorrência ou progressão, usando [neo]adjuvante anti PD-(L)1).
• Excluindo indivíduos com metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas (cirurgia e/ou radioterapia) são elegíveis para inclusão se atenderem aos seguintes critérios:

Os indivíduos que receberam tratamento para metástases cerebrais podem ser considerados para participação neste estudo se não tiverem apresentado progressão da doença conforme determinado por estudos de imagem nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

Eles devem ter descontinuado o uso de corticosteroides ou terapia anticonvulsivante pelo menos 14 dias antes da primeira dose do estudo

• Uso de medicamentos experimentais ou cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
• Recebeu ou planeja receber vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose da medicação do estudo ou durante o período do estudo
• História de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos
• Doença cardiovascular ou cerebrovascular não controlada ou significativa, incluindo (mas não limitada a):

Nos 6 meses anteriores à primeira dose da medicação do estudo, ocorreu qualquer um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da NYHA), infarto do miocárdio ou infarto cerebral (exceto infarto lacunar), embolia pulmonar, angina instável ou presença de arritmias com necessidade de tratamento na triagem; Cardiomiopatia primária (como cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia não classificada); Uma história de prolongamento do intervalo QTc clinicamente significativo, bloqueio atrioventricular tipo II de segundo grau ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau, ou intervalo QTc (fórmula de Fridericia) > 470 mseg (mulheres) ou > 450 mseg (homens); Fibrilação atrial (classificação EHRA ≥ classe 2b); Hipertensão não controlada, considerada pelo investigador como inadequada para participação no estudo

• Presença de acúmulo de líquido no terceiro espaço clinicamente incontrolável, como grandes quantidades de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite que estão associados a sintomas clínicos ou requerem tratamento sintomático.
• História de doença pulmonar intersticial que requer tratamento ou doença pulmonar grave atual, incluindo, mas não se limitando a, tuberculose pulmonar ativa, doença pulmonar intersticial, etc.
• Uma história clara de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, passados ​​ou presentes, incluindo epilepsia ou demência, etc.
• As toxicidades de tratamentos anticâncer anteriores ainda não se recuperaram para o grau 0-1 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer versão 5.0 (NCI CTCAE v5.0), exceto para alopecia, hiperpigmentação ou outras condições que o investigador considere não aumente o risco para o sujeito do tratamento.
• Neuropatia sensorial ou motora de grau persistente ≥2.
• Infecções ativas que requerem tratamento sistêmico:

Infecções ativas que requerem tratamento sistêmico nos 7 dias anteriores à primeira dose, é permitida profilaxia antimicrobiana de rotina; Resultados positivos do teste de HIV; Pacientes com hepatite B ou C ativa (HBsAg positivo com níveis detectáveis ​​de DNA de HBV acima do limite superior do normal; HCVAb positivo com níveis detectáveis ​​de RNA de HCV acima do limite superior do normal).

• Ter doenças autoimunes ativas nos últimos 2 anos que requerem tratamento sistêmico (como corticosteróides ou medicamentos imunossupressores), exceto para terapias de reposição (como hormônio tireoidiano, insulina ou reposição fisiológica de corticosteróide para insuficiência adrenal ou hipofisária).
• Ter outros tumores malignos nos 5 anos anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (exceto para câncer de pele não melanoma tratado de forma eficaz, carcinoma cervical in situ, câncer de próstata localizado, câncer endometrial em estágio I ou outros tumores considerados curados).
• Hipersensibilidade conhecida ou reações alérgicas de tipo retardado a certos componentes de Disitamab Vedotin, Toripalimab, RC148 ou paclitaxona ligada à albumina ou medicamentos semelhantes.
• De acordo com o julgamento do investigador, existem doenças concomitantes graves que podem pôr em perigo a segurança do sujeito ou afetar a capacidade do sujeito de completar o estudo clínico.