Essai KawasakI de non-infériorité avec Anakinra (NIKITA)
Un essai KawasakI randomisé, contrôlé, ouvert et de non-infériorité avec Anakinra
Il s'agit d'un essai interventionnel multicentrique, ouvert, randomisé, contrôlé, suivi d'une période d'extension d'observation à long terme chez des patients atteints de la maladie de Kawasaki (KD) à traiter soit avec des immunoglobulines endoveineuses (traitement standard IgIV) soit avec de l'anakinra.
Objectif de l'étude : démontrer que l'anakinra n'est pas inférieur aux IgIV dans la KD, en termes de contrôle de la fièvre en phase aiguë et développement de dilatation/anévrismes de l'artère coronaire (CAA) dans l'année suivant le début.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai interventionnel national multicentrique, ouvert, randomisé, contrôlé suivi d'une période d'extension d'observation à long terme. Il s'agit d'une étude de non-infériorité. Les patients qui remplissent les critères d'éligibilité et dont le parent/tuteur (représentant légal) a donné son consentement éclairé seront randomisés 1 : 1 pour recevoir soit
- IVIG 2 g/kg administré en 10 à 12 heures selon les normes de soins locales (traitement standard) OU
- Anakinra 2 mg/kg par voie intraveineuse, max 100 mg/dose 4 fois/jour (traitement expérimental)
PLUS Aspirine (AAS) 50 mg/kg une fois par jour jusqu'à 36 heures après la disparition de la fièvre, puis passage à une faible dose (3 à 5 mg/kg une fois par jour) selon les normes de soins.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Gabriele Simonini, Prof
- Numéro de téléphone: 0555662913
- E-mail: gabriele.simonini@unifi.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Maria Vincenza Mastrolia, MD
- Numéro de téléphone: 0555662913
- E-mail: maria.mastrolia@meyer.it
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion
KD définie d'au moins l'une des trois manières suivantes selon les critères de l'American Heart Association (AHA) : Fièvre pendant au moins 5 jours en plus de 4 des 5 critères cliniques suivants :
- conjonctivite bilatérale non purulente
- lymphadénopathie cervicale
- éruption cutanée polymorphe
- modifications des lèvres ou de la muqueuse (langue de fraisier, lèvres rouges gercées, oropharynx érythémateux diffus)
- modifications des extrémités (érythème, œdème des paumes et des plantes des pieds en phase initiale et desquamation de la peau au stade de la convalescence)
- moins de 5 jours de fièvre mais les 5 critères cliniques ci-dessus
Cas de KD incomplets définis comme :
- enfants/adolescents (> 1 an) présentant une fièvre supérieure ou égale à 5 jours ET au moins 2 autres critères cliniques compatibles énumérés ci-dessus ;
- OU nourrissons ≤ 1 an présentant une fièvre supérieure ou égale à 7 jours sans autre explication ;
ET pour les deux groupes d'âge, CRP ≥30 mg/L ou vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE) ≥40 mm/h (ou les deux) ET pour les deux groupes d'âge SOIT la présence de 3 ou plus de : anémie pour l'âge (hémoglobine < inférieure limite de la plage de référence normale pour le laboratoire local) ; nombre de plaquettes ≥450 000/L ou <140 000/L ; albumine <30 g/L ; ALT élevé (> limite supérieure de la plage de référence normale pour le laboratoire local) ; nombre de globules blancs ≥15 000/L ; urine ≥10 globules blancs par champ de puissance élevée iv.
OU échocardiogramme anormal compatible avec une KD mais sans AAC établi, avec ≥ 3 des signes évocateurs suivants : diminution de la fonction ventriculaire gauche, régurgitation mitrale, épanchement péricardique ou artères coronaires dilatées mais non anévrismales (diamètre interne 2 ≤ Z < 2,5 ; et ne répondant pas aux critères d'exclusion pour les modifications anévrismales tels que définis ci-dessous).
- Pour être inscrits, les enfants doivent présenter une fièvre persistante ≤ 7 jours
- Consentement éclairé écrit d'un ou plusieurs représentants légaux appropriés et assentiment des patients âgés de plus de 7 ans
Critères d'exclusion
- Patients atteints de KD et d'anévrismes de l'artère coronaire (AAC) déjà établis, selon la définition de l'AHA, lors du dépistage.
- Tableau clinique compatible avec le syndrome de choc de Kawasaki (KDSS) ou le syndrome d'activation des macrophages (MAS) OU le syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant (MIS-C)
- Antécédents ou signes de toute maladie cardiaque antérieure
- Hypersensibilité connue à l'anakinra, aux IgIV et à l'AAS ou à toute condition médicale contre-indiquant l'utilisation de ces traitements
- Patients atteints de KD recevant des IgIV, des corticostéroïdes, des immunosuppresseurs et des traitements biologiques au moment du dépistage
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Anakinra
Anakinra 2 mg/kg par voie intraveineuse, maximum 100 mg/dose 4 fois/jour
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Les patients qui remplissent les critères d'éligibilité a seront randomisés 1:1 pour recevoir soit
Les patients présentant de la fièvre, entre 36 heures et 72 heures après la fin du traitement de première intention seront considérés comme des échecs. Les échecs du bras de traitement expérimental recevront une dose d'IVIG et ils seront exclus de l'étude. Les enfants restés apyrétiques entre la 36e et la 72e heure seront considérés comme répondeurs et ils participeront à l'étude. Les patients du bras de traitement standard continueront le traitement auxiliaire et le suivi. Les patients du bras de traitement expérimental entreront dans la phase de réduction progressive.
Autres noms:
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Comparateur actif: Immunoglobulines intraveineuses
IVIG 2 g/kg administré en 10 à 12 heures selon les normes de soins locales
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voir la section précédente
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients ayant répondu au traitement dans les deux bras de traitement
Délai: 12 mois
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Taux de réponse
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12 mois
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Nombre de patients atteints d'AAC (selon les scores Z) à la fin de la période d'étude dans les deux bras de traitement
Délai: 12 mois
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Taux de CAA dans les deux bras.
Les CAA seront classés conformément au schéma basé sur les scores Z proposés par l'AHA.
Pas d'atteinte coronarienne avec un score Z < 2, dilatation uniquement avec un score Z > 2 à < 2,5 ou si initialement < 2 avec une diminution au cours du suivi ≥ 1 3, petit anévrisme avec un score Z ≥ 2,5 à < 5, anévrisme moyen avec Z score ≥5 à <10 et dimension absolue <8 mm et anévrisme volumineux ou géant avec score Z ≥10 ou dimension absolue ≥8 mm
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événement indésirable et événement indésirable grave survenu au cours de l'étude et de la période de suivi
Délai: 24 mois
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Le dictionnaire médical des activités réglementaires (MeDRA) sera utilisé pour la description des événements indésirables (EI), conformément aux exigences réglementaires.
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24 mois
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Exposition cumulative au médicament (mg/kg/jour)
Délai: 12 mois
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Calculé pour l'administration iv et sc
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12 mois
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Nombre de jours de fièvre dans les deux bras de traitement
Délai: 90 jours
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Fièvre telle que définie comme T>38°C
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90 jours
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Temps nécessaire pour atteindre des valeurs de CRP < 50 % par rapport à la valeur la plus élevée et pour les normaliser dans les deux bras de traitement (jours)
Délai: 90 jours
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Valeurs de CRP exprimées en mg/dL
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90 jours
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Temps nécessaire pour normaliser les anomalies des artères coronaires (jours)
Délai: 90 jours
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Les CAA seront classés conformément au schéma basé sur les scores Z proposés par l'AHA.
Pas d'atteinte coronarienne avec un score Z < 2, dilatation uniquement avec un score Z > 2 à < 2,5 ou si initialement < 2 avec une diminution au cours du suivi ≥ 1 3, petit anévrisme avec un score Z ≥ 2,5 à < 5, anévrisme moyen avec Z score ≥5 à <10 et dimension absolue <8 mm et anévrisme volumineux ou géant avec score Z ≥10 ou dimension absolue ≥8 mm
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90 jours
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Gravité des anomalies de l'artère coronaire (selon le score Z) à la fin du suivi
Délai: 24 mois
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Les CAA seront classés conformément au schéma basé sur les scores Z proposés par l'AHA.
Pas d'atteinte coronarienne avec un score Z < 2, dilatation uniquement avec un score Z > 2 à < 2,5 ou si initialement < 2 avec une diminution au cours du suivi ≥ 1 3, petit anévrisme avec un score Z ≥ 2,5 à < 5, anévrisme moyen avec Z score ≥5 à <10 et dimension absolue <8 mm et anévrisme volumineux ou géant avec score Z ≥10 ou dimension absolue ≥8 mm
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24 mois
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Durée d'hospitalisation dans les deux bras de traitement (jours)
Délai: 90 jours
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Défini en jours d'hospitalisation depuis le début de la maladie jusqu'à la sortie
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90 jours
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Il est temps d'arrêter l'anakinra (jours)
Délai: 90 jours
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De la première administration iv à la dernière sc
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90 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Gabriele Simonini, Prof, Meyer Children's Hospital IRCCS
Publications et liens utiles
Publications générales
- Yang J, Jain S, Capparelli EV, Best BM, Son MB, Baker A, Newburger JW, Franco A, Printz BF, He F, Shimizu C, Hoshino S, Bainto E, Moreno E, Pancheri J, Burns JC, Tremoulet AH. Anakinra Treatment in Patients with Acute Kawasaki Disease with Coronary Artery Aneurysms: A Phase I/IIa Trial. J Pediatr. 2022 Apr;243:173-180.e8. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.12.035. Epub 2021 Dec 23.
- Kone-Paut I, Tellier S, Belot A, Brochard K, Guitton C, Marie I, Meinzer U, Cherqaoui B, Galeotti C, Boukhedouni N, Agostini H, Arditi M, Lambert V, Piedvache C. Phase II Open Label Study of Anakinra in Intravenous Immunoglobulin-Resistant Kawasaki Disease. Arthritis Rheumatol. 2021 Jan;73(1):151-161. doi: 10.1002/art.41481. Epub 2020 Nov 17.
- Kessel C, Kone-Paut I, Tellier S, Belot A, Masjosthusmann K, Wittkowski H, Fuehner S, Rossi-Semerano L, Dusser P, Marie I, Boukhedouni N, Agostini H, Piedvache C, Foell D. An Immunological Axis Involving Interleukin 1beta and Leucine-Rich-alpha2-Glycoprotein Reflects Therapeutic Response of Children with Kawasaki Disease: Implications from the KAWAKINRA Trial. J Clin Immunol. 2022 Aug;42(6):1330-1341. doi: 10.1007/s10875-022-01301-w. Epub 2022 Jun 14.
- Blonz G, Lacroix S, Benbrik N, Warin-Fresse K, Masseau A, Trewick D, Hamidou M, Stephan JL, Neel A. Severe Late-Onset Kawasaki Disease Successfully Treated With Anakinra. J Clin Rheumatol. 2020 Mar;26(2):e42-e43. doi: 10.1097/RHU.0000000000000814. No abstract available.
- Bossi G, Codazzi AC, Vinci F, Clerici E, Regalbuto C, Crapanzano C, Veraldi D, Moiraghi A, Marseglia GL. Efficacy of Anakinra on Multiple Coronary Arteries Aneurysms in an Infant with Recurrent Kawasaki Disease, Complicated by Macrophage Activation Syndrome. Children (Basel). 2022 May 5;9(5):672. doi: 10.3390/children9050672.
- Maniscalco V, Abu-Rumeileh S, Mastrolia MV, Marrani E, Maccora I, Pagnini I, Simonini G. The off-label use of anakinra in pediatric systemic autoinflammatory diseases. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2020 Oct 16;12:1759720X20959575. doi: 10.1177/1759720X20959575. eCollection 2020.
- Gambacorta A, Buonsenso D, De Rosa G, Lazzareschi I, Gatto A, Brancato F, Pata D, Valentini P. Resolution of Giant Coronary Aneurisms in a Child With Refractory Kawasaki Disease Treated With Anakinra. Front Pediatr. 2020 May 7;8:195. doi: 10.3389/fped.2020.00195. eCollection 2020.
- Mastrolia MV, Abbati G, Signorino C, Maccora I, Marrani E, Pagnini I, Simonini G. Early anti IL-1 treatment replaces steroids in refractory Kawasaki disease: clinical experience from two case reports. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2021 Mar 29;13:1759720X211002593. doi: 10.1177/1759720X211002593. eCollection 2021.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies vasculaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies de la peau
- Maladies lymphatiques
- Maladies de la peau, vasculaire
- Vascularite
- Syndrome des ganglions lymphatiques mucocutanés
- Facteurs immunologiques
- Effets physiologiques des drogues
- Agents antirhumatismaux
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoglobulines intraveineuses
- gamma-globulines
- Rho(D) Immunoglobuline
- Protéine antagoniste des récepteurs de l'interleukine 1
Autres numéros d'identification d'étude
- NIKITA
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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