Teste de não inferioridade KawasakI com Anakinra (NIKITA)
Um ensaio KawasakI randomizado, controlado, aberto e de não inferioridade com Anakinra
Este é um ensaio multicêntrico, aberto, randomizado, controlado e intervencionista seguido por um período de extensão observacional de longo prazo em pacientes com doença de Kawasaki (DK) a serem tratados com imunoglobulinas endovenosas (tratamento padrão IVIG) versus anakinra
Objetivo do estudo: demonstrar que anakinra não é inferior à IVIG na DK, em termos de controle da febre na fase aguda e desenvolvimento de dilatação/aneurismas da artéria coronária (CAA) dentro de um ano do início.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um ensaio multicêntrico nacional, aberto, randomizado, controlado e intervencionista seguido por um período de extensão observacional de longo prazo. Este é um estudo de não inferioridade. Os pacientes que atenderem aos critérios de elegibilidade e cujos pais/responsáveis (representante legal) forneceram consentimento informado serão randomizados 1:1 para receber
- IVIG 2g/kg administrado em 10-12 horas conforme padrão local de atendimento (tratamento padrão) OU
- Anakinra 2 mg/kg por via intravenosa, máximo de 100 mg/dose 4 vezes/dia (tratamento experimental)
MAIS Aspirina (AAS) 50 mg/kg QID até 36 horas após o desaparecimento da febre, depois mudou para dose baixa (3-5 mg/Kg uma vez ao dia) conforme padrão de tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Gabriele Simonini, Prof
- Número de telefone: 0555662913
- E-mail: gabriele.simonini@unifi.it
Estude backup de contato
- Nome: Maria Vincenza Mastrolia, MD
- Número de telefone: 0555662913
- E-mail: maria.mastrolia@meyer.it
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão
DK definida em pelo menos uma das três maneiras a seguir, de acordo com os critérios da American Heart Association (AHA): Febre por pelo menos 5 dias, além de 4 dos 5 critérios clínicos a seguir:
- conjuntivite bilateral não purulenta
- linfadenopatia cervical
- erupção cutânea polimorfa
- alterações nos lábios ou mucosa (língua em morango, lábios vermelhos rachados, orofaringe eritematosa difusa)
- alterações nas extremidades (eritema, edema das palmas das mãos e plantas dos pés na fase inicial e na fase de convalescença descamação da pele)
- menos de 5 dias de febre, mas todos os 5 critérios clínicos acima
casos incompletos de KD definidos como:
- crianças/adolescentes (>1 ano) com febre maior ou igual a 5 dias E pelo menos 2 outros critérios clínicos compatíveis listados acima;
- OU lactentes ≤ 1 ano com febre maior ou igual a 7 dias sem outra explicação;
E para ambas as faixas etárias, PCR ≥30 mg/L ou velocidade de hemossedimentação (VHS) ≥40 mm/h (ou ambos) E para ambas as faixas etárias OU a presença de 3 ou mais de: anemia para a idade (hemoglobina <inferior limite do intervalo de referência normal para o laboratório local); contagem de plaquetas ≥450.000/L ou <140.000/L; albumina <30 g/L; ALT elevada (> limite superior do intervalo de referência normal para laboratório local); contagem de leucócitos ≥15.000/L; urina ≥10 glóbulos brancos por campo de grande aumento iv.
OU ecocardiograma anormal compatível com DK, mas sem AAC estabelecida, com ≥ 3 das seguintes características sugestivas: função ventricular esquerda diminuída, regurgitação mitral, derrame pericárdico ou artérias coronárias dilatadas, mas não aneurismáticas (diâmetro interno 2≤Z<2,5; e não atender aos critérios de exclusão para alteração aneurismática conforme definido abaixo).
- Para serem matriculadas as crianças precisam apresentar febre persistente ≤7 dias
- Consentimento informado por escrito de um representante legal apropriado e consentimento de pacientes com mais de 7 anos
Critérios de exclusão
- Pacientes com DK e aneurismas de artéria coronária (AAC) já estabelecidos, conforme definição da AHA, na triagem.
- Quadro clínico consistente com Síndrome de Choque de Kawasaki (KDSS) ou Síndrome de Ativação Macrófaga (MAS) OU Síndrome Inflamatória Multissistêmica em Crianças (MIS-C)
- História ou evidência de qualquer doença cardíaca anterior
- Hipersensibilidade conhecida a anakinra, IVIG e AAS ou qualquer condição médica que contra-indique o uso destes tratamentos
- Pacientes com DK recebendo IGIV, corticosteroides, imunossupressores e tratamentos biológicos no momento da triagem
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Anakinra
Anakinra 2 mg/kg por via intravenosa, máximo 100 mg/dose 4 vezes/dia
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Os pacientes que atenderem aos critérios de elegibilidade serão randomizados 1:1 para receber
Pacientes que apresentarem febre entre 36 horas e 72 horas do final do tratamento de primeira linha serão considerados falidos. As falhas do braço de tratamento experimental receberão uma dose de IVIG e serão retiradas do estudo. As crianças que permaneceram afebris entre 36 e 72 horas serão consideradas respondedoras e prosseguirão para o estudo. Os pacientes no braço de tratamento padrão continuarão o tratamento auxiliar e o acompanhamento. Os pacientes no braço de tratamento experimental entrarão na fase de redução gradual.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Imunoglobulinas intravenosas
IVIG 2g/kg administrado em 10-12 horas conforme padrão local de atendimento
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veja a seção anterior
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com resposta ao tratamento em ambos os braços de tratamento
Prazo: 12 meses
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Taxa de resposta
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12 meses
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Número de pacientes com CAA (conforme escores Z) no final do período do estudo em ambos os braços de tratamento
Prazo: 12 meses
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Taxa CAA em ambos os braços.
Os CAAs serão classificados de acordo com o esquema baseado nas pontuações Z propostas pela AHA.
Sem envolvimento coronariano com escore Z <2, dilatação apenas com escore Z > 2 a <2,5 ou se inicialmente <2 com diminuição durante o seguimento ≥1 3, aneurisma pequeno com escore Z ≥2,5 a <5, aneurisma médio com Z escore ≥5 a <10 e dimensão absoluta <8 mm e aneurisma grande ou gigante com escore Z ≥10, ou dimensão absoluta ≥8 mm
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Evento adverso e evento adverso grave desenvolvido durante o estudo e período de acompanhamento/acompanhamento
Prazo: 24 meses
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O Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MeDRA) será utilizado para a descrição de eventos adversos (EAs), de acordo com as exigências regulatórias
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24 meses
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Exposição cumulativa ao medicamento (mg/kg/dia)
Prazo: 12 meses
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Calculado para administração iv e sc
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12 meses
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Número de dias com febre em ambos os braços de tratamento
Prazo: 90 dias
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Febre definida como T>38°C
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90 dias
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Tempo para atingir valores de PCR<50% do valor mais alto e normalizá-lo em ambos os braços de tratamento (dias)
Prazo: 90 dias
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Valores de PCR expressos em mg/dL
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90 dias
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Tempo para normalizar as anomalias das artérias coronárias (dias)
Prazo: 90 dias
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Os CAAs serão classificados de acordo com o esquema baseado nas pontuações Z propostas pela AHA.
Sem envolvimento coronariano com escore Z <2, dilatação apenas com escore Z > 2 a <2,5 ou se inicialmente <2 com diminuição durante o seguimento ≥1 3, aneurisma pequeno com escore Z ≥2,5 a <5, aneurisma médio com Z escore ≥5 a <10 e dimensão absoluta <8 mm e aneurisma grande ou gigante com escore Z ≥10, ou dimensão absoluta ≥8 mm
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90 dias
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Gravidade das anomalias das artérias coronárias (conforme escore Z) no final do acompanhamento
Prazo: 24 meses
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Os CAAs serão classificados de acordo com o esquema baseado nas pontuações Z propostas pela AHA.
Sem envolvimento coronariano com escore Z <2, dilatação apenas com escore Z > 2 a <2,5 ou se inicialmente <2 com diminuição durante o seguimento ≥1 3, aneurisma pequeno com escore Z ≥2,5 a <5, aneurisma médio com Z escore ≥5 a <10 e dimensão absoluta <8 mm e aneurisma grande ou gigante com escore Z ≥10, ou dimensão absoluta ≥8 mm
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24 meses
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Duração da hospitalização em ambos os braços de tratamento (dias)
Prazo: 90 dias
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Definido por dias de hospitalização desde o início da doença até a alta
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90 dias
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Hora de parar o anakinra (dias)
Prazo: 90 dias
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Da primeira administração iv até a última sc
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90 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Gabriele Simonini, Prof, Meyer Children's Hospital IRCCS
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Yang J, Jain S, Capparelli EV, Best BM, Son MB, Baker A, Newburger JW, Franco A, Printz BF, He F, Shimizu C, Hoshino S, Bainto E, Moreno E, Pancheri J, Burns JC, Tremoulet AH. Anakinra Treatment in Patients with Acute Kawasaki Disease with Coronary Artery Aneurysms: A Phase I/IIa Trial. J Pediatr. 2022 Apr;243:173-180.e8. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.12.035. Epub 2021 Dec 23.
- Kone-Paut I, Tellier S, Belot A, Brochard K, Guitton C, Marie I, Meinzer U, Cherqaoui B, Galeotti C, Boukhedouni N, Agostini H, Arditi M, Lambert V, Piedvache C. Phase II Open Label Study of Anakinra in Intravenous Immunoglobulin-Resistant Kawasaki Disease. Arthritis Rheumatol. 2021 Jan;73(1):151-161. doi: 10.1002/art.41481. Epub 2020 Nov 17.
- Kessel C, Kone-Paut I, Tellier S, Belot A, Masjosthusmann K, Wittkowski H, Fuehner S, Rossi-Semerano L, Dusser P, Marie I, Boukhedouni N, Agostini H, Piedvache C, Foell D. An Immunological Axis Involving Interleukin 1beta and Leucine-Rich-alpha2-Glycoprotein Reflects Therapeutic Response of Children with Kawasaki Disease: Implications from the KAWAKINRA Trial. J Clin Immunol. 2022 Aug;42(6):1330-1341. doi: 10.1007/s10875-022-01301-w. Epub 2022 Jun 14.
- Blonz G, Lacroix S, Benbrik N, Warin-Fresse K, Masseau A, Trewick D, Hamidou M, Stephan JL, Neel A. Severe Late-Onset Kawasaki Disease Successfully Treated With Anakinra. J Clin Rheumatol. 2020 Mar;26(2):e42-e43. doi: 10.1097/RHU.0000000000000814. No abstract available.
- Bossi G, Codazzi AC, Vinci F, Clerici E, Regalbuto C, Crapanzano C, Veraldi D, Moiraghi A, Marseglia GL. Efficacy of Anakinra on Multiple Coronary Arteries Aneurysms in an Infant with Recurrent Kawasaki Disease, Complicated by Macrophage Activation Syndrome. Children (Basel). 2022 May 5;9(5):672. doi: 10.3390/children9050672.
- Maniscalco V, Abu-Rumeileh S, Mastrolia MV, Marrani E, Maccora I, Pagnini I, Simonini G. The off-label use of anakinra in pediatric systemic autoinflammatory diseases. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2020 Oct 16;12:1759720X20959575. doi: 10.1177/1759720X20959575. eCollection 2020.
- Gambacorta A, Buonsenso D, De Rosa G, Lazzareschi I, Gatto A, Brancato F, Pata D, Valentini P. Resolution of Giant Coronary Aneurisms in a Child With Refractory Kawasaki Disease Treated With Anakinra. Front Pediatr. 2020 May 7;8:195. doi: 10.3389/fped.2020.00195. eCollection 2020.
- Mastrolia MV, Abbati G, Signorino C, Maccora I, Marrani E, Pagnini I, Simonini G. Early anti IL-1 treatment replaces steroids in refractory Kawasaki disease: clinical experience from two case reports. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2021 Mar 29;13:1759720X211002593. doi: 10.1177/1759720X211002593. eCollection 2021.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Vasculares
- Doenças cardiovasculares
- Doenças de pele
- Doenças Linfáticas
- Doenças de Pele, Vasculares
- Vasculite
- Síndrome do Linfonodo Mucocutâneo
- Fatores Imunológicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Agentes Antirreumáticos
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Imunoglobulinas intravenosas
- gama-globulinas
- Rho(D) Imunoglobulina
- Proteína Antagonista do Receptor de Interleucina 1
Outros números de identificação do estudo
- NIKITA
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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