Immaturité cardiovasculaire chez les nouveau-nés d'âge gestationnel extrêmement bas : une étude prospective fondamentale (ELGAN AMINES)
La naissance constitue un tournant majeur dans la vie du nouveau-né, car il passe de la vie intra-utérine à la vie extra-utérine. Cette transition soudaine oblige le nouveau-né à s’adapter rapidement. L'oxygénation, qui était assurée uniquement par le placenta durant la vie utérine, devra être assurée par les poumons, qui s'ouvriront lorsque le nouveau-né pleurera pour la première fois. Ce phénomène va modifier la façon dont le sang atteint les poumons et nécessitera un travail plus intense du cœur du nouveau-né. De plus, la charge de travail cardiaque augmentera également en raison du clampage du cordon ombilical, ce qui forcera le cœur à pomper à travers des vaisseaux sanguins plus résistants.
Cette transition, généralement bien tolérée chez les nouveau-nés à terme, peut être beaucoup plus compliquée chez les nouveau-nés prématurés, en particulier chez les nouveau-nés d'âge gestationnel extrêmement bas (par ex. ELGAN, né avant 28 semaines d'aménorrhée). Il existe plusieurs causes à cette adaptation difficile sur le système cardiovasculaire : une mauvaise fonction cardiaque, une difficulté à revasculariser les poumons en raison des caractéristiques physiologiques des nouveau-nés prématurés (forte résistance vasculaire pulmonaire, persistance du canal artériel), et une tonicité des muscles des vaisseaux sanguins. c'est probablement immature. De plus, l’insuffisance respiratoire est souvent associée à une immaturité pulmonaire.
Les conséquences d'une adaptation difficile à la vie extra-utérine, combinée à une insuffisance cardiovasculaire, seront une mauvaise perfusion des organes, dont le cerveau. De plus, les ELGAN ont une régulation immature de leur vascularisation cérébrale. Des variations de la vascularisation du cerveau (en cas d'insuffisance cardiovasculaire) peuvent être responsables de lésions irréversibles avec hémorragie intraventriculaire. En fin de compte, ces hémorragies comportent un risque élevé de mortalité ou d’invalidité grave chez les prématurés.
Plusieurs hypothèses ont été avancées quant aux causes de cette mauvaise adaptation à la vie extra-utérine, mais il existe peu de recommandations sur une prise en charge médicale adaptée. Une échographie cardiaque et l'utilisation de médicaments pour soutenir le cœur et les vaisseaux sanguins ont été suggérées. Cependant, un grand nombre d'ELGAN développeront des complications que les enquêteurs ne peuvent pas prévoir ou intervenir à temps. De plus, aucune étude sur les médicaments utilisés n’a été réalisée sur les ELGAN, ce qui limite les conclusions que les enquêteurs peuvent tirer.
Ces facteurs nous encouragent à améliorer nos connaissances fondamentales sur le système cardiovasculaire chez les ELGAN. L’objectif est d’identifier les outils cliniques et les traitements les plus efficaces pour évaluer et traiter l’insuffisance cardiovasculaire néonatale à un stade précoce, avant l’apparition de complications. Les enquêteurs visent à comparer l'architecture et la composition du cœur, des vaisseaux sanguins et du sang des fœtus de moins de 28 semaines d'aménorrhée gestationnelle avec ceux des fœtus de plus ou égale à 34 semaines d'aménorrhée gestationnelle.
Pour cette recherche, les enquêteurs ont besoin de tissus (muscle cardiaque, sang et vaisseaux) provenant de fœtus d'âges différents. Ces tissus sont généralement déjà prélevés lors de l'examen fœtopathologique pour tenter de fournir une explication médicale à l'avortement médicamenteux. Il n'y aura aucune modification à l'examen fœtopathologique réalisé sur le fœtus, à l'exception du fait qu'une partie des tissus prélevés fera l'objet d'analyses complémentaires réalisées dans notre laboratoire INSERM rattaché au CHU de Montpellier.
La population issue d’un avortement médicamenteux est motivée par l’impossibilité éthique de prélever des échantillons aussi invasifs sur des nouveau-nés vivants. La non-utilisation des animaux se justifie par la difficulté d’extrapoler les résultats à l’homme. L'indication de l'avortement et sa réalisation seront réalisées selon la pratique actuelle. Les participants se verront proposer et expliquer l'étude lors de la visite pré-avortement.
Cette recherche ne modifie pas la prise en charge du patient. Aucun examen ou consultation supplémentaire n’est requis. Aucun bénéfice personnel n'est attendu de cette étude, mais elle permettra de mieux comprendre l'hémodynamique d'ELGAN et d'envisager de futures études cliniques.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Arthur GAVOTTO, Doctor
- Numéro de téléphone: +33 04 67 33 66 09
- E-mail: a-gavotto@chu-montpellier.fr
Lieux d'étude
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Montpellier, France, 34000
- CHU Montpellier
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Contact:
- Arthur GAVOTTO, Doctor
- Numéro de téléphone: +33 04 67 33 66 09
- E-mail: a-gavotto@chu-montpellier.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critères d'intégration :
Pour les femmes enceintes :
- Plus de 18 ans.
- Parle et comprend le français.
- IVG médicamenteuse demandée par la participante, programmée et validée par le CPDPN du CHU de Montpellier.
- Accord du participant à utiliser à des fins de recherche les tissus biologiques issus de l'examen foetopathologique systématique.
Pour les fœtus :
- Groupe d'intérêt : Fœtus ≥ 22 WA et < 28 WA
- Groupe témoin : Fœtus ≥ 34 WA
Critères d'exclusion :
Pour les femmes enceintes :
- Injection de bétaméthasone ou utilisation maternelle de dexaméthasone dans le mois précédant le féticide
- Mutation génétique familiale connue pouvant être liée à une cardiomyopathie
- Défaut d'obtention du consentement (adultes, mineurs non émancipés, personnes incapables de donner leur consentement)
- Non affilié à une sécurité sociale
- Personnes sous protection juridique
- Personne participant à une autre recherche avec une période d’exclusion encore en cours.
Pour les fœtus :
- Fœtus dû à une mort in utero imprévue
- Malformation cardiaque importante suspectée avant la naissance (à l'exclusion de la communication interauriculaire ostium secundum et de la communication interventriculaire musculaire isolée).
- Anomalie suspectée du tissu myocardique
- Prélèvement de tissus biologiques plus de 48 heures après le fœticide
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Fœtus d’âge gestationnel extrêmement bas
Matériel (sang de cordon/tissu myocardique/segment vasculaire) provenant de fœtus résultant d'un avortement médicamenteux avant 28 semaines de gestation (et après 22 semaines de gestation)
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Avortement médicamenteux réalisé selon la pratique standard avec un échantillon de sang de cordon (1 à 10 ml) prélevé sur tube EDTA avant injection d'agent fœtotoxique. Tube EDTA transféré au laboratoire à température ambiante. L'échantillon de sang sera centrifugé pour isoler les vésicules extracellulaires une fois au laboratoire.
Autres noms:
L'examen fœtopathologique est réalisé selon la pratique habituelle le lendemain de l'avortement (H12 à H48 après la mort du fœtus). L'enquêteur récupérera 2 tranches horizontales (dans l'alignement du cœur) entre 3 et 5 mm d'épaisseur, dont les ventricules droit et gauche, les mettra dans une solution saline physiologique froide, et les transférera rapidement au laboratoire. L'enquêteur récupérera également des segments de l'aorte descendante (environ 2 cm, entre le canal artériel et le tronc coeliaque) et l'artère rénale gauche. Les segments isolés seront séparés de la graisse et du tissu conjonctif par l'équipe de foetopathologie et mis dans une solution saline physiologique froide.
Autres noms:
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Groupe témoin : fœtus ≥ 34 semaines de gestation
Matériel (sang de cordon/tissu myocardique/segment vasculaire) provenant de fœtus résultant d'un avortement médicamenteux après ou pendant 34 semaines de gestation
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Avortement médicamenteux réalisé selon la pratique standard avec un échantillon de sang de cordon (1 à 10 ml) prélevé sur tube EDTA avant injection d'agent fœtotoxique. Tube EDTA transféré au laboratoire à température ambiante. L'échantillon de sang sera centrifugé pour isoler les vésicules extracellulaires une fois au laboratoire.
Autres noms:
L'examen fœtopathologique est réalisé selon la pratique habituelle le lendemain de l'avortement (H12 à H48 après la mort du fœtus). L'enquêteur récupérera 2 tranches horizontales (dans l'alignement du cœur) entre 3 et 5 mm d'épaisseur, dont les ventricules droit et gauche, les mettra dans une solution saline physiologique froide, et les transférera rapidement au laboratoire. L'enquêteur récupérera également des segments de l'aorte descendante (environ 2 cm, entre le canal artériel et le tronc coeliaque) et l'artère rénale gauche. Les segments isolés seront séparés de la graisse et du tissu conjonctif par l'équipe de foetopathologie et mis dans une solution saline physiologique froide.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Comparaison de la quantité de récepteur bêta-adrénergique liée à la contraction myocardique en fonction du terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de récepteurs bêta-adrénergiques - Niveaux des récepteurs ß-adrénergiques : expression ß-adrénergique / expression GAPDH (Glyceraldehyde-3-phosphate déshydrogénase). Exprimé en pourcentage |
Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison de la quantité de phosphodiestérase 3 liée à la contraction myocardique en fonction du terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de la quantité de phosphodiestérase 3 (PDE3) : - Niveaux de phosphodiestérase 3 : expression PDE3 / expression Glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH). Exprimé en pourcentage |
Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Comparaison de la quantité d'AMP cyclique liée à la contraction myocardique selon le terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de quantité de niveaux d'AMP cyclique (adénosine monophosphate).
Exprimé en pm/mL.
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison de la quantité de protéine kinase A liée à la contraction myocardique en fonction du terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de la quantité de niveaux de protéine kinase A.
Exprimé en U/mL.
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison de la quantité de récepteur de la ryanodine de type 2 liée à la contraction myocardique selon le terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes des niveaux de récepteurs Ryanodine de type 2 (RyR2) : expression RyR 2 / expression Glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH).
Exprimé en pourcentage
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison de la quantité de troponine liée à la contraction myocardique selon le terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes des taux de troponine (troponine I, C et T) : expression de la troponine / expression de la Glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH).
Exprimé en pourcentage
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison de la réponse vasculaire du muscle lisse en fonction du terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de réponse vasculaire sur l'aorte et l'artère rénale : fonction contractile des muscles lisses.
Exprimé en mN/mm
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison de la réponse vasculaire du tonus myogénique en fonction du terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de réponse vasculaire sur l'aorte et l'artère rénale : tonus myogénique.
Exprimé en euh
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison de la réponse vasculaire de la fonction endothéliale en fonction du terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de réponse vasculaire sur l'aorte et l'artère rénale : fonction endothéliale.
Exprimé en pourcentage
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison de l'architecture myocardique selon le terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes d'architecture myocardique.
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison du taux d'agents vasoactifs dans le sang en fonction du terme de mort fœtale
Délai: Dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de taux d'agents vasoactifs en mesurant le taux de vésicules extracellulaires dans le sang de cordon.
Exprimé en pourcentage.
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Dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison des taux de récepteurs alpha-adrénergiques vasculaires en fonction du terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes des niveaux de récepteurs alpha-adrénergiques sur le segment vasculaire (pourcentage)
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison du stress oxydatif cytosolique et mitochondrial selon le terme de mort fœtale
Délai: Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Comparaison entre les deux groupes de stress oxydatif cytosolique et mitochondrial (0-100)
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Après examen fœtopathologique dans les 48 heures suivant l'avortement
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Kluckow M, Evans N. Low superior vena cava flow and intraventricular haemorrhage in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000 May;82(3):F188-94. doi: 10.1136/fn.82.3.f188.
- Osborn DA, Paradisis M, Evans N. The effect of inotropes on morbidity and mortality in preterm infants with low systemic or organ blood flow. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;2007(1):CD005090. doi: 10.1002/14651858.CD005090.pub2.
- Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr. 1978 Apr;92(4):529-34. doi: 10.1016/s0022-3476(78)80282-0.
- Paradisis M, Evans N, Kluckow M, Osborn D. Randomized trial of milrinone versus placebo for prevention of low systemic blood flow in very preterm infants. J Pediatr. 2009 Feb;154(2):189-95. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.07.059. Epub 2008 Sep 25.
- Mertens L, Seri I, Marek J, Arlettaz R, Barker P, McNamara P, Moon-Grady AJ, Coon PD, Noori S, Simpson J, Lai WW; Writing Group of the American Society of Echocardiography; European Association of Echocardiography; Association for European Pediatric Cardiologists. Targeted Neonatal Echocardiography in the Neonatal Intensive Care Unit: practice guidelines and recommendations for training. Writing Group of the American Society of Echocardiography (ASE) in collaboration with the European Association of Echocardiography (EAE) and the Association for European Pediatric Cardiologists (AEPC). J Am Soc Echocardiogr. 2011 Oct;24(10):1057-78. doi: 10.1016/j.echo.2011.07.014. No abstract available.
- Subhedar NV, Shaw NJ. Dopamine versus dobutamine for hypotensive preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001242. doi: 10.1002/14651858.CD001242.
- Ibrahim H, Sinha IP, Subhedar NV. Corticosteroids for treating hypotension in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Dec 7;2011(12):CD003662. doi: 10.1002/14651858.CD003662.pub4.
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- Raschetti R, Torchin H, Marchand-Martin L, Gascoin G, Cambonie G, Brissaud O, Roze JC, Storme L, Ancel PY, Mekontso-Dessap A, Durrmeyer X. In-hospital Outcomes and Early Hemodynamic Management According to Echocardiography Use in Hypotensive Preterm Infants: A National Propensity-Matched Cohort Study. Front Cardiovasc Med. 2022 Jul 14;9:852666. doi: 10.3389/fcvm.2022.852666. eCollection 2022.
- de Waal K, Evans N. Hemodynamics in preterm infants with late-onset sepsis. J Pediatr. 2010 Jun;156(6):918-922.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.12.026. Epub 2010 Mar 16.
- Batton B, Li L, Newman NS, Das A, Watterberg KL, Yoder BA, Faix RG, Laughon MM, Stoll BJ, Van Meurs KP, Carlo WA, Poindexter BB, Bell EF, Sanchez PJ, Ehrenkranz RA, Goldberg RN, Laptook AR, Kennedy KA, Frantz ID 3rd, Shankaran S, Schibler K, Higgins RD, Walsh MC; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development Neonatal Research Network. Use of antihypotensive therapies in extremely preterm infants. Pediatrics. 2013 Jun;131(6):e1865-73. doi: 10.1542/peds.2012-2779. Epub 2013 May 6.
- Giesinger RE, Rios DR, Chatmethakul T, Bischoff AR, Sandgren JA, Cunningham A, Beauchene M, Stanford AH, Klein JM, Ten Eyck P, McNamara PJ. Impact of Early Hemodynamic Screening on Extremely Preterm Outcomes in a High-Performance Center. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Aug 1;208(3):290-300. doi: 10.1164/rccm.202212-2291OC.
- Aldana-Aguirre JC, Deshpande P, Jain A, Weisz DE. Physiology of Low Blood Pressure During the First Day After Birth Among Extremely Preterm Neonates. J Pediatr. 2021 Sep;236:40-46.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.05.026. Epub 2021 May 18.
- Sakurai K, Takeba Y, Osada Y, Mizuno M, Tsuzuki Y, Aso K, Kida K, Ohta Y, Ootaki M, Iiri T, Hokuto I, Shimizu N, Matsumoto N. Antenatal Glucocorticoid Administration Promotes Cardiac Structure and Energy Metabolism Maturation in Preterm Fetuses. Int J Mol Sci. 2022 Sep 5;23(17):10186. doi: 10.3390/ijms231710186.
- Osborn DA, Evans N, Kluckow M. Left ventricular contractility in extremely premature infants in the first day and response to inotropes. Pediatr Res. 2007 Mar;61(3):335-40. doi: 10.1203/pdr.0b013e318030d1e1.
- Seidler AL, Gyte GML, Rabe H, Diaz-Rossello JL, Duley L, Aziz K, Testoni Costa-Nobre D, Davis PG, Schmolzer GM, Ovelman C, Askie LM, Soll R; INTERNATIONAL LIAISON COMMITTEE ON RESUSCITATION NEONATAL LIFE SUPPORT TASK FORCE. Umbilical Cord Management for Newborns <34 Weeks' Gestation: A Meta-analysis. Pediatrics. 2021 Mar;147(3):e20200576. doi: 10.1542/peds.2020-0576.
- Hunt RW, Evans N, Rieger I, Kluckow M. Low superior vena cava flow and neurodevelopment at 3 years in very preterm infants. J Pediatr. 2004 Nov;145(5):588-92. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.06.056.
- Treluyer L, Chevallier M, Jarreau PH, Baud O, Benhammou V, Gire C, Marchand-Martin L, Marret S, Pierrat V, Ancel PY, Torchin H. Intraventricular Hemorrhage in Very Preterm Children: Mortality and Neurodevelopment at Age 5. Pediatrics. 2023 Apr 1;151(4):e2022059138. doi: 10.1542/peds.2022-059138.
- Boylan GB, Young K, Panerai RB, Rennie JM, Evans DH. Dynamic cerebral autoregulation in sick newborn infants. Pediatr Res. 2000 Jul;48(1):12-7. doi: 10.1203/00006450-200007000-00005.
- Kozlik R, Kramer HH, Wicht H, Krian A, Ostermeyer J, Reinhardt D. Myocardial beta-adrenoceptor density and the distribution of beta 1- and beta 2-adrenoceptor subpopulations in children with congenital heart disease. Eur J Pediatr. 1991 Apr;150(6):388-94. doi: 10.1007/BF02093715.
- Paradisis M, Osborn DA. Adrenaline for prevention of morbidity and mortality in preterm infants with cardiovascular compromise. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD003958. doi: 10.1002/14651858.CD003958.pub2.
- Cambonie G, Clyman RI, Roze JC. Management of persistent ductus arteriosus in very premature neonates. Results of the French TRIOCAPI trial, perspectives for clinicians, and subsequent studies on this topic. Arch Pediatr. 2021 Oct;28(7):501-503. doi: 10.1016/j.arcped.2021.07.002. Epub 2021 Sep 9. No abstract available.
- Evans N. Assessment and support of the preterm circulation. Early Hum Dev. 2006 Dec;82(12):803-10. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2006.09.020. Epub 2006 Oct 31.
- Noori S, Seri I. Hemodynamic antecedents of peri/intraventricular hemorrhage in very preterm neonates. Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Aug;20(4):232-7. doi: 10.1016/j.siny.2015.02.004. Epub 2015 Mar 27.
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Début de l'étude (Estimé)
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- RECHMPL24_0118
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