Furmonertinib à haute dose combiné avec le bevacizumab et la chimiothérapie intrathécale pemetrexed chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules muté par EGFR et de métastases méningées

Critères d'inclusion:

• La localisation histologique ou cytologique est NSCLC;
• Mutation de délétion EGFR de l'EGFR 19 (19DEL) ou mutation EGFR Exon 21L858R (L858R) ou mutation EGFR Exon 20 T790M (T790M)）;
• Diagnostic clinique de l'aggravation méningée: symptômes cliniques de l'hypertension intracrânienne (maux de tête, étourdissements, vomissements, etc.) + Confirmation d'imagerie (diagnostic de l'IRM cérébral de l'aggravation méningée) ou confirmation de cytologie du liquide céphalo-rachidien;
• Pour les patients présentant des symptômes qui sont considérés comme ayant besoin d'un cerveau temporaire local. Le traitement de la toux recevant des corticostéroïdes surrénaliens doit être conservé stable ou une réponse pendant au moins 1 semaine avant le premier essai de la préparation du médicament;
• Métastases méningènes nouvellement diagnostiquées, y compris les métastases méningées après une chirurgie cérébrale antérieure et / ou une radiothérapie locale pour une maladie métastatique solide;
• Les patients n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour le CBNPC avancé ni subi des métastases méningiennes après un traitement avec une EGFR-TKI de troisième génération.
• Obtenir le consentement éclairé signé par le représentant légal du patient;
• Âgé ≥ 18 ans et ≤ 75 ans;
• Évaluation de la condition physique de la coopération du tourisme oriental (ECOG) 0-1;
• Espérance de vie ≥ 12 semaines;
• Capable de suivre les exigences du protocole d'étude et de procédures de confirmation, et de pouvoir accepter les médicaments par mur crânien;
• contraception.

Critères d'exclusion:

• Carcinome mixte non à petites cellules et à petites cellules, ou carcinome épidermoïde comme type pathologique principal;
• Mutation EGFR connu EGFR 20 C797X (C797X);
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de la furmonertinib, du bevacizumab ou du pemetrexed ou à des médicaments de structure ou de classe similaires au médicament étudiant;
• Les métastases cérébrales ont déjà reçu une radiothérapie du cerveau entier;
• Participant actuellement à un essai clinique interventionnel, ou ayant reçu d'autres médicaments d'étude ou des dispositifs d'étude dans les 4 semaines avant le premier médicament d'étude;
• Les patients qui ont reçu une transplantation solide des organes ou du système sanguin;
• Les patients présentant des symptômes d'hypertension intracrâniens graves qui ne peuvent pas être soulagés par l'arrêt du traitement de la dexaméthasone et / ou du glycol, ou des patients en soins intensifs;
• Assurer le contrôle des épanchements symptomatiques péricardiques, péritonéaux et pleuraux du patient;
• Antécédents de cancer au cours des cinq dernières années d'autres tumeurs malignes ou des antécédents d'autres tumeurs malignes;
• Des événements digestifs actifs récents, tels que la duodénite, l'iléite, la perforation intestinale, les cathéters intestinaux ou d'autres conditions qui peuvent provoquer un tractus ou une perforation gastro-intestinale; ou des vomissements réfractaires, une maladie gastro-intestinale chronique, l'incapacité à avaler des médicaments d'étude ou une résection antérieure du cancer colorectal qui empêche une absorption adéquate des médicaments;
• Le patient a un physique sujette à l'apprentissage des langues japonaises ou a un apprentissage actif des langues japonaises; carcinome épidermoïde central ou les patients à risque d'hémoptysie; Tout événement de diamant ≥ CTCAE Grade 3, présence de plaies ouvertes, de blessures ou de fractures au 28ème siècle avant la première création; Si dans le premier asthme était accepté 28 jours avant la réunion de l'organisation, le traitement des plaies doit être évalué par la période d'intervalle;
• Histoire de la thromboembolie artérielle au cours des 6 derniers mois, y compris l'accident cérébral vasculaire, l'infarctus du myocarde, la contemplation cérébrale transitoire;
• Antécédents de thrombose veineuse de grade 4 au cours des 6 derniers mois, y compris l'embolie du feu;
• La présence de toute preuve systémique sévère ou incontrôlée, y compris l'hypertension difficile à contrôler (pression artérielle systolique ≥150 mmHg et / ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg), diabète incontrôlé, etc.
• Les infections actives comprennent, par exemple, les infections à l'hépatite B, à l'hépatite C et au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (y compris celles nécessitant une thérapie intraveineuse, une infection active à l'hépatite B comprend les patients atteints d'un test de surface d'hépatite B positif basé sur l'évaluation sérologique et l'ADN du virus de l'hépatite B> 1000 exemplaires / ml);
• antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle induite par les médicaments, de pneumonite nécessitant une thérapie stéroïdienne ou toute preuve d'une maladie pulmonaire interstitielle active;

• La première inspection de 28 jours de la préparation du médicament a montré un manque de réserve de moelle osseuse adéquate ou une fonction d'organe （dans les 2 semaines avant le test sanguin, pas de transfusion sanguine ou de produits sanguins, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'autres facteurs de stimulation hématopoïétique ont été utilisés pour la réparation） :

  • Nombre de neutrophiles absolus <1,5 × 109 / L; Nombre continu <100 × 109 / L; hémoglobine <90 g / L;
  • Alanine aminotransférase> 2,5 fois la limite supérieure de la valeur normale (limite supérieure de la normale）; aspartate aminotransférase> 2,5 fois uln; bilirubine totale> 1,5 fois uln; ou transplantation hépatique avec AST et / ou alt> 5 × uln;
  • Albumine <30 g / L;
  • Créatinine sérique> 1,5 fois ULN et clairance de la créatinine <50 ml / min （mesurée ou calculée par formule Cockcroft et Gault);
  • Ratio normalisé international (INR)> 1,5, temps de zymogène partiellement activé （APTT> 1,5 fois la limite supérieure de la normale;
  • Protéine d'urine ≥ ++ et protéine 24 heures> 2,0 g;

• L'un des critères d'évêques suivants:

  • Rythme d'électrocardiogramme au repos cliniquement significatif, anomalies respiratoires ou morphologiques, telles que le bloc de branche de faisceau gauche, l'insuffisance myocardique au troisième degré et l'insuffisance myocardique au deuxième degré, dans les 28 jours précédant le premier parfum d'étude du médicament;
  • Possibilité des facteurs interphasiques qui augmentent le risque d'événements prolongés ou arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, le syndrome congénital des points quantiques longs, les antécédents familiaux de longs points quantiques ou les parents au premier degré 40 décès soudain en raison du coma ou des points quantiques prolongés connus tout soudain ou difficile à compenser entièrement les tarifs bas en potassium, les tarifs tarifs faibles et les tarifs tarifs à tarif bas au cours de la période;
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) Fraction d'éjection ventriculaire gauche） <50%, histoire récente d'infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère ou instable ou greffage de pontage coronarien au cours du mois dernier ou de l'insuffisance cardiaque ≥ New York Heart Association (New York Heart Association (Association de New York (New York Heart Association (Association de New York (New York Heart Association ( Nyha) 2 classe;
• Grossesse ou allaitement.