Marqueur de la résistance à l'insuline du cerveau dans le pronostic AD (IREN)

Les données de recherche fondamentales de la littérature sur les liens entre la résistance cérébrale à l'insuline et la MA suggèrent que ce mécanisme physiopathologique est impliqué à un stade très précoce du développement de la maladie. Les multiples effets de l'insuline sur la régulation bioénergétique cérébrale, la viabilité synaptique, la formation de la colonne vertébrale dendritique et le renouvellement des neurotransmetteurs, ainsi que sur la clairance et la dégradation du peptide Aβ, tous ces facteurs suggèrent que la dérégulation des voies de signalisation de l'insuline dans le cerveau peut contribuer tôt à La neurodégénérescence dans la MA et représente à la fois un levier thérapeutique et une source de biomarqueurs pertinents pour le diagnostic et le pronostic (1). Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour valider la valeur de l'administration d'insuline ou l'utilisation de médicaments qui affectent la sensibilité aux récepteurs de l'insuline dans le traitement des patients MA (2).

Compte tenu de ces arguments en faveur du rôle de la résistance cérébrale à l'insuline dans les premiers stades de la MA, être capable de mesurer un tel indice dans le plasma pourrait s'avérer inestimable dans la prise en charge des patients. Cependant, il est toujours difficile de faire la distinction entre l'origine périphérique et centrale des molécules mesurées, ce qui explique l'utilisation fréquente de la ponction lombaire pour diagnostiquer les maladies neurologiques. Une stratégie alternative pourrait être basée sur l'isolement spécifique des exosomes neuronaux présents dans le sang. Les exosomes sont des vésicules dérivées des endosomes tardifs et contenant des acides nucléiques, des protéines et des lipides. Les marqueurs de protéines spécifiques, tels que L1CAM pour les neurones, leur permettent d'être isolés par immunoaffinité, selon leur origine cellulaire. Il est alors possible de mesurer les biomarqueurs plasmatiques dont l'origine neuronale est certaine (4).

Les protéines IRS-1 peuvent être mesurées dans les exosomes, et en particulier dans les exosomes neuronaux isolés du plasma, mais les études sur l'utilisation de cet indice dans la MA sont rares. Une équipe de chercheurs s'est particulièrement intéressée à cette question, montrant que l'indice de résistance à l'insuline est significativement plus élevé chez les patients atteints de MA que chez les sujets témoins ou ceux atteints d'une autre maladie neurodégénérative (3). Une étude plus récente a également montré que, chez les sujets d'Alzheimer, le volume du cerveau était positivement corrélé avec le niveau d'IRS-1 phosphorylé sur ses résidus de tyrosine, alors qu'il était négativement corrélé avec le niveau d'IRS-1 phosphorylé sur la sérine 312 (5). Cet indice dans les exosomes a également été proposé pour distinguer le bien des répondeurs pauvres au traitement à l'insuline (6) ou pour illustrer les liens entre les pathologies amyloïdes et tau dans la MA (7). À ce jour, aucune étude n'a proposé d'utiliser cet indice dans les exosomes neuronaux plasmatiques comme marqueur de la conversion en AD chez les patients souffrant de troubles cognitifs légers.