Essai international de phase I de Dinutuximab Beta avec VDC / IE dans GD2-positif Ewing Sarkoma
Étude internationale d'escalade de dose de phase d'ouverture en ouvert de la bêta du dinuximab en combinaison avec vincristine / doxorubicine / cyclophosphamide et ifosfamide / étoposide chez les patients pédiatriques, adolescents et adultes atteints de sarcome d'ewing GD2-positif pour GD2-positif.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les approches immunothérapeutiques sont devenues une approche thérapeutique efficace dans le cancer. Nous étudierons le ganglioside de la surface cellulaire GD2 comme cible car il est exprimé sur la surface cellulaire des cellules du sarcome d'Ewing et des essais cliniques soutiennent l'innocuité et l'efficacité des anticorps anti-GD2 dans les cancers solides pédiatriques.
La bêta du Dinutuximab est un anticorps chimérique qui cible le disialoganglioside GD2. GD2 est exprimé sur un certain nombre de tumeurs malignes solides et a été cliniquement étudiée chez des patients pédiatriques atteints de neuroblastome. L'expression dans les tissus normaux est limitée aux neurones cérébelleux, aux mélanocytes cutanés et aux fibres de douleur périphérique. En raison de ce modèle d'expression, les anticorps anti-GD2 ont été étudiés comme immunothérapie ciblée pour le neuroblastome. Avec les résultats de ces essais cliniques, les thérapies combinées avec la bêta du dinuximab sont devenues un composant standard du traitement au neuroblastome à haut risque. L'expression de GD2 est trouvée dans plusieurs échantillons d'EWS avec des niveaux d'expression variables, et il est prévu que le traitement anti-GD2 soit le mieux adapté comme une approche axée sur les biomarqueurs.
L'administration de vincristine, de doxorubicine, de cyclophosphamide, d'ifosfamide et d'étoposide (VDC / IE) s'est avérée être une thérapie systémique efficace et fait donc actuellement partie du traitement standard dans le sarcome d'Ewing. La plus récente chimiothérapie d'induction standard internationale dans le groupe standard et à haut risque est constituée d'alternance de VDC / IE. Les patients à haut risque avec une tumeur positive GD2 pourraient bénéficier d'un ajout de bêta du dinutuximab à la chimiothérapie standard avec VDC / IE.
La justification de cet essai est d'étudier la faisabilité, la toxicité et l'activité biologique de la bêta du dinuximab en combinaison avec une chimiothérapie standard dans les EW.
Il s'agit d'une étude d'escalade à dose multicentrique, de phase 1, ouverte, inscrivant des patients sarcome à haut risque de sarcome qui ont été testés avec une positivité GD2 dans une conception classique 3 + 3.
La décision d'initier un traitement avec 50% de la dose approuvée pour le neuroblastome dans cette étude à l'escalade de dose est fondée à la fois dans la littérature scientifique et les considérations de sécurité. Commencer à une dose plus faible permet une surveillance minutieuse de la réponse du patient et minimise le risque d'effets indésirables, en particulier dans une population adulte sensible à la dose.
Une évaluation des risques soutient en outre cette approche, ce qui indique que commencer à 50% de la dose de neuroblastome approuvée fournit une base de référence sûre à partir de laquelle dégénérer. L'évaluation décrit qu'une augmentation par étapes à 75% et par la suite à 100% de la dose approuvée permet d'identifier toute toxicité limitant la dose (DLT) de manière contrôlée, optimisant ainsi la sécurité des patients.
Le choix de 100 mg / m2 comme dose maximale par cycle, équivalent à la posologie utilisée dans le traitement standard du neuroblastome, est justifiée par son efficacité et son profil de sécurité établis dans cette indication spécifique. La littérature soutient que les doses allant jusqu'à 100 mg / m2 par cycle sont bien tolérées chez la majorité des patients, les avantages thérapeutiques l'emportent sur les risques lorsqu'ils sont administrés dans un cadre clinique soigneusement surveillé.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Helena Kerp, PhD
- Numéro de téléphone: +49 201 74 94 96 0
- E-mail: cess-gd2@gpoh-trials.org
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion:
- Histologiquement confirmé, un sarcome d'Ewing nouvellement diagnostiqué (M / F / D) ou un sarcome de type soi-disant Ewing (c'est-à-dire. Sarcome de cellules rondes bleues à petite translocation (NGS) test
- Stratification à haut risque (maladie métastatique)
- Tumeur GD2 positive confirmée au centre (biopsie de la tumeur ou de la biopsie liquide ou liquide d'origine et / ou résiduelle dans le sang périphérique)
- Disponibilité du tissu tumoral congelé frais pour la détection centrale GD2
- Âge ≥ 12 mois
- Début du traitement de première ligne selon le traitement d'induction standard (cycle 1-4: VDC - IE - VDC - IE)
- Phase de lavage avec un minimum de 14 jours après la dernière la dose de la dernière chimiothérapie
- Score de performance Lansky (<16 ans) ≥ 70% ou ECOG (≥16 ans) ≤ 2
Une fonction de moelle osseuse adéquate comme en témoigne la satisfaction de toutes les exigences suivantes:
- Nombre de globules blancs> 2000 / μl
- ANC ≥1000 cellules / μl (G-CSF autorisé)
- Nombre de plaquettes 75 000 cellules / μl sans utiliser de transfusion plaquettaire dans les 2 derniers jours
- Hémoglobine ≥9 g / dL sans utiliser de transfusion de globules rouges dans les 2 derniers jours
Fonction hépatique adéquate comme en témoignent toutes les exigences suivantes:
- Bilirubine totale sérique ≤1,5 x limite supérieure de la normale (ULN)
- Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (alt) ≤ 5 x uln
- Fonction cardiaque adéquate: confirmée par échocardiographie avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) de ≥ 50%
- Fonction rénale adéquate: Dédaitement créatinine ou taux de filtration glomérulaire (DFG)> 60 ml / min / 1,73 M2
- Aucune infection active du VIH, du VHB ou du VHC connu
- Pas de troubles neurologiques graves, en particulier pas de déficits moteurs ou sensoriels, à l'exception des déficits neurologiques causés par le sarcome d'Ewing
- Les patientes de potentiel de procréation doivent présenter un test de grossesse sérique négative et accepter d'employer des mesures de contracepulation adéquates pendant la durée de l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement. Les patientes qui allaitent doivent convenir d'arrêter l'allaitement du début du traitement de l'étude jusqu'à 1 mois après la fin du traitement.
- Le patient ou leur représentant légal est disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole d'étude
Critères d'exclusion:
- État pathologique en rechute ou réfractaire
- Patients atteints d'hypersensibilité contre au moins 1 composante du médicament recherché
Maladies importantes et / ou l'une des éléments suivants:
- Handicap psychiatrique significatif ou troubles des crises non contrôlées
- Maladie d'ulcère dépensée active non contrôlée
- déficit neurologique cliniquement significatif ou neuropathie périphérique objective
- liquide symptomatique cliniquement significatif dans un troisième espace
- Métastases du SNC actives et incontrôlées (indiquées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral, une exigence corticostéroïde et / ou anticonvulsivante ou une maladie progressive); Pour les métastases du SNC contrôlées, le patient aurait dû être hors corticostéroïdes depuis au moins 28 jours sans preuve manifeste de déficits neurologiques significatifs avant l'inscription
- Des anomalies de conduction cardiaque importantes, y compris le syndrome de QT prolongé familial connu, ou dépistage QTC> 480 ms
- Une infection active et incontrôlée ou une fièvre inexpliquée> 38,5 ° C qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la participation du patient à l'étude ou affecter les résultats de l'étude
- Grade chronique ≥ 2 diarrhée
- Diagnostic de toute tumeur maligne autre que la maladie à l'étude
- Toute autre condition médicale ou sociale jugée par l'enquêteur est susceptible d'interférer avec la capacité d'un patient à coopérer et à participer à l'étude ou à interférer avec l'interprétation des résultats.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Dinutuximab bêta ajouté à la chimiothérapie standard
La version bêta de Dinutuximab est ajoutée à différentes doses à la chimiothérapie standard
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La version bêta de Dinutuximab est ajoutée à différentes doses à la chimiothérapie standard
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Positivité GD2
Délai: Après le diagnostic initial et avant l'inscription de l'étude
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Évaluation locale de la positivité GD2
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Après le diagnostic initial et avant l'inscription de l'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CESS-GD2
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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