Internationale Phase-I-Versuch mit Dinutuximab Beta mit VDC/IE in GD2-positivem Ewing Sarkoma
Internationale Open-Label-Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie von Dinutuximab Beta in Kombination mit Vincristin/Doxorubicin/Cyclophosphamid und Ifosfamid/Etoposid bei pädiatrischen, jugendlichen und erwachsenen Patienten mit GD2-positiven Ewing-Sarkcoma
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Immuntherapeutische Ansätze haben sich als wirksamer therapeutischer Ansatz bei Krebs herausgestellt. Wir werden die Zelloberfläche Gangliosid GD2 als Ziel untersuchen, da es auf der Zelloberfläche von Ewing-Sarkomzellen exprimiert wird und klinische Studien die Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-GD2-Antikörpern bei pädiatrischen Festkörperkrebs unterstützen.
Dinutuximab Beta ist ein chimärer Antikörper, der auf das Dialogangliosid GD2 abzielt. GD2 wird bei einer Reihe solider malignen Erkrankungen exprimiert und wurde bei pädiatrischen Patienten mit Neuroblastom klinisch untersucht. Die Expression in normalen Geweben ist auf Kleinhirnneuronen, Hautmelanozyten und periphere Schmerzfasern beschränkt. Aufgrund dieses Expressionsmusters wurden Anti-GD2-Antikörper als gezielte Immuntherapie gegen Neuroblastom untersucht. Mit den Ergebnissen dieser klinischen Studien wurden Kombinationstherapien mit Dinutuximab Beta zu einer Standardkomponente der Neuroblastom-Therapie mit hohem Risiko. Die GD2-Expression findet sich in mehreren EWS-Proben mit variablen Expressionsniveau, und es wird erwartet, dass die Anti-GD2-Behandlung am besten als biomarkergetriebener Ansatz geeignet ist.
Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Etoposid (VDC/IE) eine wirksame systemische Therapie ist und daher derzeit Teil der Standardbehandlung in Ewing -Sarkom ist. Die internationale neueste Standard-Induktion-Chemotherapie in der Standard- und Hochrisikogruppe besteht aus wechselnden VDC/IE. Hochrisiko-Patienten mit einem GD2-positiven Tumor könnten von einer Zugabe von Dinutuximab Beta zur Standardchemotherapie mit VDC/IE profitieren.
Die Begründung für diese Studie besteht darin, die Machbarkeit, Toxizität und die biologische Aktivität von Dinutuximab Beta in Kombination mit der Standardchemotherapie bei EWs zu untersuchen.
Dies ist eine multizentrische, Phase 1, offene Label- und Dosis-Eskalations-Studie, in der Ewing-Sarkom-Patienten mit hohem Risiko eingeschrieben ist, die mit GD2-Positivity in einem klassischen 3+3-Design getestet wurden.
Die Entscheidung, die Behandlung mit 50% der zugelassenen Dosierung für Neuroblastom in dieser Dosis-Eskalationsstudie zu initiieren, beruht sowohl auf wissenschaftlichen Literatur- als auch auf Sicherheitsüberlegungen. Beginnend bei einer niedrigeren Dosierung ermöglicht die sorgfältige Überwachung der Patientenreaktion und minimiert das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere bei einer dosisempfindlichen erwachsenen Bevölkerung.
Eine Risikobewertung stützt diesen Ansatz weiter, was darauf hinweist, dass ab 50% der zugelassenen Neuroblastom -Dosis eine sichere Grundlinie für eskalieren. Die Bewertung erläutert, dass eine schrittweise Steigerung von 75% und anschließend auf 100% der zugelassenen Dosis die Identifizierung jeglicher Dosisbeschränkungstoxizitäten (DLTs) kontrolliert ermöglicht, wodurch die Sicherheit der Patienten optimiert wird.
Die Auswahl von 100 mg/m2 als maximale Dosierung pro Zyklus, entspricht der Dosierung, die bei der Standard -Neuroblastombehandlung verwendet wird, ist durch seine festgelegte Wirksamkeit und Sicherheitsprofil in dieser spezifischen Indikation gerechtfertigt. Die Literatur stützt, dass Dosen von bis zu 100 mg/m2 pro Zyklus bei den meisten Patienten gut vertragen, wobei die therapeutischen Vorteile die Risiken überwiesen, wenn sie innerhalb eines sorgfältig überwachten klinischen Rahmens verabreicht werden.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Helena Kerp, PhD
- Telefonnummer: +49 201 74 94 96 0
- E-Mail: cess-gd2@gpoh-trials.org
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologisch bestätigte, neu diagnostizierte Ewing-Sarkom (m/f/d) oder sogenanntes Ewing-ähnliches Sarkom (d. H. Translocation-positives kleines blaues rundes Zellsarkom außer Rhabdomyosarkom) von Knochen und / oder Weichgewebe mit Anzeichen einer EWS-Translokation durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH), Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) oder Sequenzierung der nächsten Generation der nächsten Generation (NGS) Assay
- Schichtung mit hohem Risiko (metastatische Erkrankung)
- Zentral bestätigter GD2-positiver Tumor (Biopsie des ursprünglichen und/oder verbleibenden Tumors oder flüssiger Biopsie im peripheren Blut)
- Verfügbarkeit von frisch gefrorenem Tumorgewebe für die zentrale GD2-Detektion
- Alter ≥ 12 Monate
- Beginn der ersten Leitungsbehandlung gemäß der Standard -Induktionsbehandlung (Zyklus 1-4: VDC - IE - VDC - IE)
- Auswaschphase mit mindestens 14 Tagen nach der letzten Dosis der letzten Chemotherapie
- Lansky (<16 Jahre) Leistungs Score ≥ 70% oder ECOG (≥ 16 Jahre) ≤ 2
Angemessene Knochenmarkfunktion, wie sich alle folgenden Anforderungen erfüllen:
- Anzahl der weißen Blutkörperchen> 2000/μl
- ANC ≥ 1000 Zellen/μl (G-CSF erlaubt)
- Thrombozytenzahl 75.000 Zellen/μl ohne die Verwendung von Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 2 Tage
- Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne die Verwendung von rotem Blutkörperchen -Transfusion innerhalb der letzten 2 Tage
Angemessene Leberfunktion, wie sich alle folgenden Anforderungen erfüllen:
- Serum Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalen (ULN)
- Aspartataminotransferase (AST) und Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 5 x ULN
- Angemessene Herzfunktion: bestätigt durch Echokardiographie mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50%
- Angemessene Nierenfunktion: Kreatinin -Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR)> 60 ml/min/1,73 M2
- Keine bekannte aktive HIV-, HBV- oder HCV -Infektion
- Keine schwere neurologische Beeinträchtigung, insbesondere keine motorischen oder sensorischen Defizite, außer bei neurologischen Defiziten, die durch Ewing -Sarkom verursacht werden
- Weibliche Patienten mit Geburtspotential müssen einen negativen Serumschwangerschaftstest aufweisen und vereinbaren, für die Dauer der Studie und 3 Monate nach dem Ende der Behandlung angemessene Geburtenkontrollmaßnahmen zu ergreifen. Weibliche Patienten, die stillend sind, müssen sich einig sein, von Beginn der Studienbehandlung bis 1 Monat nach dem Ende der Behandlung zu stillen.
- Patient oder ihr gesetzlicher Vertreter ist bereit und in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen
Ausschlusskriterien:
- Rezidivierter oder refraktärer Krankheitszustand
- Patienten mit Überempfindlichkeit gegen mindestens 1 Komponente des Untersuchungsprodukts
Bedeutende Krankheiten und/oder eines der folgenden:
- bedeutende psychiatrische Behinderungen oder unkontrollierte Anfallsstörungen
- aktive unkontrollierte Peptische Ulkuserkrankung
- Klinisch signifikantes neurologisches Defizit oder objektive periphere Neuropathie
- Klinisch signifikant, symptomatische Flüssigkeit im dritten Raum
- Aktive und unkontrollierte ZNS -Metastasen (angezeigt durch klinische Symptome, Hirnödeme, Kortikosteroid und/oder Antikonvulsiva oder progressive Erkrankung); Bei kontrollierten ZNS
- Signifikante Anomalien der Herzleitung, einschließlich bekannter familiär verlängerter QT -Syndrom oder Screening QTC> 480 ms
- Aktive, unkontrollierte Infektion oder ungeklärtes Fieber> 38,5 ° C, die nach Meinung des Forschers die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder das Studienergebnis beeinflussen könnten
- Chronischer Grad ≥2 Durchfall
- Diagnose einer anderen Malignität als der untersuchten Krankheit
- Jede andere medizinische oder soziale Erkrankung, die vom Ermittler angesehen wird, die wahrscheinlich die Fähigkeit eines Patienten stört, die Studie zu kooperieren und an der Studie teilzunehmen oder die Interpretation der Ergebnisse zu stören.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Dinutuximab Beta zur Standardchemotherapie hinzugefügt
Dinutuximab Beta wird in verschiedenen Dosierungen zur Standardchemotherapie hinzugefügt
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Dinutuximab Beta wird in verschiedenen Dosierungen zur Standardchemotherapie hinzugefügt
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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GD2 -Positivität
Zeitfenster: Nach der Erstdiagnose und vor der Studienaufnahme
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Lokale Bewertung für GD2 -Positivität
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Nach der Erstdiagnose und vor der Studienaufnahme
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- CESS-GD2
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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