Prueba de fase I internacional de Dinutuximab Beta con VDC/IE en Ewing Ewing GD2 positivo
Estudio internacional de escalada de dosis de fase I internacional de dinutuximab beta en combinación con vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida e ifosfamida/etopósido en pacientes pediátricos, adolescentes y adultos con sarcoma de sarcoma de sarcoma de ewing positivo para GD2 positivo
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los enfoques inmunoterapéuticos han surgido como un enfoque terapéutico efectivo en el cáncer. Investigaremos el gangliósido de la superficie celular GD2 como un objetivo ya que se expresa en la superficie celular de las células de sarcoma de Ewing y los ensayos clínicos respaldan la seguridad y la eficacia de los anticuerpos anti-GD2 en los cánceres sólidos pediátricos.
Dinutuximab Beta es un anticuerpo quimérico que se dirige al disialogangliósido GD2. GD2 se expresa en una serie de tumores malignos sólidos y se investigó clínicamente en pacientes pediátricos con neuroblastoma. La expresión en los tejidos normales está restringida a las neuronas cerebelosas, los melanocitos de la piel y las fibras de dolor periférico. Debido a este patrón de expresión, los anticuerpos anti-GD2 se han estudiado como inmunoterapia dirigida para el neuroblastoma. Con los resultados de estos ensayos clínicos, las terapias combinadas con dinutuximab beta se convirtieron en un componente estándar de la terapia de neuroblastoma de alto riesgo. La expresión de GD2 se encuentra en varias muestras de EWS con niveles de expresión variables, y se espera que el tratamiento anti-GD2 sea más adecuado como enfoque impulsado por biomarcadores.
Se ha demostrado que la administración de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido (VDC/IE) es una terapia sistémica efectiva y, por lo tanto, actualmente es parte del tratamiento estándar en el sarcoma de Ewing. La quimioterapia de inducción estándar más nueva internacional en el grupo estándar y de alto riesgo consiste en VDC/IE alternativo. Los pacientes de alto riesgo con un tumor GD2 positivo podrían beneficiarse de una adición de dinutuximab beta a la quimioterapia estándar con VDC/IE.
La justificación de este ensayo es investigar la viabilidad, la toxicidad y la actividad biológica de Dinutuximab Beta en combinación con quimioterapia estándar en EWS.
Este es un estudio de escalada de dosis múltiple, fase 1, abierta, de dosis de escalada que inscribe pacientes con sarcoma EWING de alto riesgo que han sido probados con positividad GD2 en un diseño clásico 3+3.
La decisión de iniciar el tratamiento con el 50% de la dosis aprobada para el neuroblastoma en este estudio de escala de dosis se basa tanto en la literatura científica como en las consideraciones de seguridad. Comenzar en una dosis más baja permite el monitoreo cuidadoso de la respuesta del paciente y minimiza el riesgo de efectos adversos, particularmente en una población adulta sensible a la dosis.
Una evaluación de riesgos respalda aún más este enfoque, lo que indica que a partir del 50% de la dosis de neuroblastoma aprobada proporciona una línea de base segura desde la cual se intensifica. La evaluación describe que un aumento gradual al 75% y posteriormente al 100% de la dosis aprobada permite la identificación de toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de manera controlada, optimizando así la seguridad del paciente.
La elección de 100 mg/m2 como dosis máxima por ciclo, equivalente a la dosis utilizada en el tratamiento estándar de neuroblastoma, está justificada por su perfil de eficacia y seguridad establecido en esta indicación específica. La literatura respalda que las dosis de hasta 100 mg/m2 por ciclo están bien toleradas en la mayoría de los pacientes, con los beneficios terapéuticos que superan los riesgos cuando se administran dentro de un marco clínico cuidadosamente monitoreado.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Helena Kerp, PhD
- Número de teléfono: +49 201 74 94 96 0
- Correo electrónico: cess-gd2@gpoh-trials.org
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sarcoma ewing recién diagnosticado histológicamente confirmado (M/F/D) o el llamado sarcoma similar a Ewing (es decir, Sarcoma de células redondas pequeñas de azul de translocación positiva que aparte del rabdomiosarcoma) del hueso y / o el tejido blando con evidencia de translocación de EWS por hibridación in situ (pescado), reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) o secuenciación de próxima generación (NGS) Ensayo
- Estratificación de alto riesgo (enfermedad metastásica)
- Tumor GD2 positivo confirmado centralmente (biopsia del tumor original y/o residual biopsia líquida en sangre periférica)
- Disponibilidad de tejido tumoral congelado fresco para la detección central de GD2
- Edad ≥12 meses
- Inicio del tratamiento de primera línea según el tratamiento de inducción estándar (Ciclo 1-4: VDC - IE - VDC - IE)
- Fase de lavado con un mínimo de 14 días después de la última de la dosis de la última quimioterapia
- Puntuación de rendimiento de Lansky (<16 años) ≥70% o ECOG (≥16 años) ≤ 2
Función adecuada de médula ósea como se demuestra cumplir con los siguientes requisitos:
- Recuento de glóbulos blancos> 2000/μL
- ANC ≥1000 células/μl (G-CSF permitido)
- Conteo de plaquetas 75,000 células/μL sin el uso de la transfusión de plaquetas en los últimos 2 días
- Hemoglobina ≥9 g/dL sin el uso de la transfusión de los glóbulos rojos en los últimos 2 días
Función hepática adecuada como se demuestra cumplir con los siguientes requisitos:
- Bilirrubina total sérica ≤1.5 x límite superior de lo normal (ULN)
- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 x Uln
- Función cardíaca adecuada: confirmada por ecocardiografía con una fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) de ≥ 50%
- Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (GFR)> 60 ml/min/1.73 m2
- No conocidos VIH activo, VHB o infección por VHC
- No hay deterioro neurológico severo, particularmente sin déficit motores o sensoriales, excepto los déficits neurológicos causados por el sarcoma de ewing
- Los pacientes femeninos del potencial de maternidad deben presentar una prueba negativa de embarazo en suero y acordar emplear medidas anticonceptivas adecuadas durante la duración del estudio y hasta 3 meses después del final del tratamiento. Las pacientes femeninas que están lactando deben aceptar dejar de lactancia desde el comienzo del tratamiento del estudio hasta 1 mes después del final del tratamiento.
- El paciente o su representante legal están dispuestos y pueden cumplir con los requisitos del protocolo de estudio
Criterios de exclusión:
- Estado de enfermedad recurrente o refractaria
- Pacientes con hipersensibilidad contra al menos 1 componente del medicamento de investigación
Enfermedades significativas y/o cualquiera de las siguientes:
- Discapacidades psiquiátricas significativas o trastornos de convulsiones no controlados
- Enfermedad de úlcera péptica no controlada activa
- déficit neurológico clínicamente significativo o neuropatía periférica objetiva
- líquido sintomático clínicamente significativo en un tercer espacio
- Metástasis del SNC activas y no controladas (indicadas por síntomas clínicos, edema cerebral, requisito de corticosteroides y/o anticonvulsivos, o enfermedad progresiva); Para las metástasis controladas del SNC, el paciente debería haber estado fuera de los corticosteroides durante al menos 28 días sin evidencia manifiesta de déficits neurológicos significativos antes de la inscripción
- Anormalidades significativas de conducción cardíaca, que incluye el síndrome de QT prolongado familiar conocido o la detección QTC> 480 ms
- Infección activa y no controlada o fiebre inexplicable> 38.5 ° C que, en opinión del investigador, podría comprometer la participación del paciente en el estudio o afectar el resultado del estudio
- Grado crónico ≥2 diarrea
- Diagnóstico de cualquier malignidad que no sea la enfermedad en estudio
- Cualquier otra condición médica o social considerada por el investigador es probable que interfiera con la capacidad de un paciente para cooperar y participar en el estudio o interferir con la interpretación de los resultados.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: dinutuximab beta agregado a la quimioterapia estándar
Dinutuximab beta se agrega en diferentes dosis a la quimioterapia estándar
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Dinutuximab beta se agrega en diferentes dosis a la quimioterapia estándar
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Positividad GD2
Periodo de tiempo: Después del diagnóstico inicial y antes de la inscripción al estudio
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Evaluación local para la positividad de GD2
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Después del diagnóstico inicial y antes de la inscripción al estudio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CESS-GD2
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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