Internationale fase I proef van dinutuximab bèta met VDC/IE in GD2-positieve Ewing Sarkoma
Internationale open-label fase I dosis escalatiestudie van dinutuximab bèta in combinatie met vincristine/doxorubicine/cyclofosfamide en ifosfamide/etoposide bij pediatrische, adolescente en volwassen patiënten met GD2-positieve ewing sarcoma
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Immunotherapeutische benaderingen zijn naar voren gekomen als een effectieve therapeutische benadering bij kanker. We zullen het celoppervlak ganglioside GD2 onderzoeken als een doelwit, omdat het tot expressie wordt gebracht op het celoppervlak van Ewing-sarcoomcellen en klinische proeven ondersteunen de veiligheid en werkzaamheid van anti-GD2-antilichamen bij vaste kanker bij pediatrische kanker.
Dinutuximab Beta is een chimeer antilichaam dat zich richt op het disialoganglioside GD2. GD2 wordt uitgedrukt op een aantal solide maligniteiten en werd klinisch onderzocht bij pediatrische patiënten met neuroblastoom. Expressie in normale weefsels is beperkt tot cerebellaire neuronen, huidmelanocyten en perifere pijnvezels. Vanwege dit expressiepatroon zijn anti-GD2-antilichamen bestudeerd als gerichte immunotherapie voor neuroblastoom. Met de resultaten van deze klinische onderzoeken werden combinatietherapieën met dinutuximab-bèta een standaardcomponent van neuroblastomatherapie met een hoog risico. GD2-expressie wordt gevonden in verschillende EWS-monsters met variabele expressieniveaus, en er wordt verwacht dat anti-GD2-behandeling het meest geschikt is als biomarker-aangedreven benadering.
De toediening van vincristine, doxorubicine, cyclofosfamide, ifosfamide en etoposide (VDC/IE) is aangetoond dat het een effectieve systemische therapie is en is daarom momenteel deel uit van de standaardbehandeling in Ewing -sarcoma. De internationale nieuwste standaard inductiechemotherapie in de standaard- en risicogroep bestaat uit afwisselend VDC/IE. Hoge risicopatiënten met een GD2-positieve tumor kunnen profiteren van een toevoeging van dinutuximab-bèta aan de standaard chemotherapie met VDC/IE.
De reden voor deze studie is het onderzoeken van de haalbaarheid, toxiciteit en biologische activiteit van dinutuximab beta in combinatie met standaard chemotherapie bij EWS.
Dit is een multi-center, fase 1, open-label, dosis escalatiestudie die Ewing-sarcoompatiënten met een hoog risico inschrijft die zijn getest met GD2-positiviteit in een klassiek 3+3-ontwerp.
De beslissing om de behandeling te initiëren met 50% van de goedgekeurde dosering voor neuroblastoom in deze dosis-escalatiestudie is gebaseerd op zowel wetenschappelijke literatuur- als veiligheidsoverwegingen. Beginnen bij een lagere dosering zorgt voor zorgvuldige monitoring van de respons van de patiënt en minimaliseert het risico op bijwerkingen, met name in een dosisgevoelige volwassen populatie.
Een risicobeoordeling ondersteunt deze aanpak verder, wat aangeeft dat beginnend bij 50% van de goedgekeurde dosis neuroblastoom een veilige basislijn biedt om te escaleren. De beoordeling schetst dat een stapsgewijze toename tot 75% en vervolgens tot 100% van de goedgekeurde dosis de identificatie van eventuele dosisbeperkende toxiciteit (DLT's) op een gecontroleerde manier mogelijk maakt, waardoor de veiligheid van de patiënt wordt geoptimaliseerd.
De keuze van 100 mg/m2 als de maximale dosering per cyclus, gelijk aan de dosering die wordt gebruikt bij standaard neuroblastoombehandeling, wordt gerechtvaardigd door het vastgestelde werkzaamheid en veiligheidsprofiel in deze specifieke indicatie. De literatuur ondersteunt dat doses tot 100 mg/m2 per cyclus goed worden verdiend bij de meeste patiënten, met de therapeutische voordelen die zwaarder wegen dan de risico's wanneer toegediend binnen een zorgvuldig gecontroleerd klinisch kader.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Helena Kerp, PhD
- Telefoonnummer: +49 201 74 94 96 0
- E-mail: cess-gd2@gpoh-trials.org
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histologisch bevestigd, nieuw gediagnosticeerd Ewing-sarcoom (M/F/D) of zogenaamde Ewing-achtige sarcoom (d.w.z. Translocatie-positief klein blauw ronde cel sarcoom anders dan rabdomyosarcoom) van bot en / of zacht weefsel met bewijs van EWS-translocatie door fluorescentie in situ hybridisatie (Fish), real-time polymerasekettingreactie (RT-PCR) of Next-Generation Sequencing (NGS) Assay
- Stratificatie met een hoog risico (metastatische ziekte)
- Centraal bevestigde GD2-positieve tumor (biopsie van originele en/of resterende tumor- of vloeibare biopsie in perifeer bloed)
- Beschikbaarheid van vers bevroren tumorweefsel voor centrale GD2-detectie
- Leeftijd ≥12 maanden
- START VAN EERSTE LINE -behandeling volgens standaardinductiebehandeling (Cyclus 1-4: VDC - IE - VDC - IE)
- Wasfase met een minimum van 14 dagen na de laatste de dosis van de laatste chemotherapie
- Lansky (<16 jaar) prestatiescore ≥70% of ECOG (≥16 jaar) ≤ 2
Adequate beenmergfunctie zoals aangetoond door aan alle volgende vereisten te voldoen:
- White Blood Cell Count> 2000/μl
- ANC ≥1000 cellen/μl (G-CSF toegestaan)
- Plaatjes telling 75.000 cellen/μl zonder het gebruik van bloedplaatjestransfusie binnen de afgelopen 2 dagen
- Hemoglobine ≥9 g/dl zonder het gebruik van rode bloedceltransfusie binnen de laatste 2 dagen
Adequate leverfunctie zoals aangetoond door te voldoen aan alle volgende vereisten:
- Serum totaal bilirubine ≤1,5 x bovengrens van normaal (uln)
- Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) ≤ 5 x uln
- Adequate hartfunctie: bevestigd door echocardiografie met een linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) van ≥ 50%
- Adequate nierfunctie: creatininegealing of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)> 60 ml/min/1.73 M2
- Geen bekende actieve HIV-, HBV- of HCV -infectie
- Geen ernstige neurologische stoornissen, met name geen motorische of sensorische tekorten, behalve voor neurologische tekorten veroorzaakt door Ewing -sarcoom
- Vrouwelijke patiënten met een vruchtbaar potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest vertonen en ermee instemmen om voldoende anticonceptiemaatregelen te nemen voor de duur van het onderzoek en tot 3 maanden na het einde van de behandeling. Vrouwelijke patiënten die lacteren, moeten ermee instemmen om te stoppen met borstvoeding vanaf het begin van de studiebehandeling tot 1 maand na het einde van de behandeling.
- Patiënt of hun wettelijke vertegenwoordiger is bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten van het studieprotocol
Uitsluitingscriteria:
- Terugvallen of refractaire ziektetoestand
- Patiënten met overgevoeligheid tegen ten minste 1 component van het medicinale onderzoeksproduct
Aanzienlijke ziekten en/of een van de volgende zaken:
- Aanzienlijke psychiatrische handicaps of ongecontroleerde aanvalstoornissen
- Actieve ongecontroleerde maagzweerziekte
- Klinisch significante neurologische tekort of objectieve perifere neuropathie
- Klinisch significante, symptomatische vloeistof in een derde ruimte
- Actieve en ongecontroleerde CNS -metastasen (aangegeven door klinische symptomen, cerebraal oedeem, corticosteroïde en/of anticonvulsieve vereiste of progressieve ziekte); Voor gecontroleerde CNS -metastasen had de patiënt al minstens 28 dagen van corticosteroïden moeten zijn zonder openlijk bewijs van significante neurologische tekorten voorafgaand aan de inschrijving
- Significante cardiale geleidingsafwijkingen, waaronder bekend familiaal langdurig QT -syndroom, of screening QTC> 480 msec
- Actieve, ongecontroleerde infectie of een onverklaarbare koorts> 38,5 ° C die naar de mening van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek kan in gevaar brengen of de onderzoeksuitkomst kunnen beïnvloeden
- Chronische graad ≥2 diarree
- Diagnose van een andere maligniteit dan de onderzochte ziekte
- Elke andere medische of sociale toestand die door de onderzoeker wordt beschouwd als waarschijnlijk het vermogen van een patiënt om samen te werken en deel te nemen aan de studie te verstoren of de interpretatie van de resultaten te interfereren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Dinutuximab Beta toegevoegd aan standaard chemotherapie
Dinutuximab Beta wordt in verschillende doseringen toegevoegd aan de standaard chemotherapie
|
Dinutuximab Beta wordt in verschillende doseringen toegevoegd aan de standaard chemotherapie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
GD2 -positiviteit
Tijdsspanne: Na de eerste diagnose en vóór de inschrijving van de studie
|
Lokale beoordeling voor GD2 -positiviteit
|
Na de eerste diagnose en vóór de inschrijving van de studie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- CESS-GD2
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .