Évaluation des causes génétiques-moléculaires de l'arrêt cardiaque extérieur: des patients aux familles (GenetiCA)

L'arrêt cardiaque hors hôpital (OHCA) est l'une des causes les plus importantes de décès et la majorité des OHCA sont attribuables aux maladies cardiovasculaires. La proportion de jeunes patients (âgés de ≤ 50 ans) parmi les victimes de l'OHCA n'est pas négligeable (1-20 pour 100 000 habitants). De nombreux OHCA dans cette population pourraient être dus à des altérations des gènes conduisant à des altérations moléculaires provoquant des maladies arythmogènes. C'est pourquoi, à part effectuer une autopsie dans tous les décès inexpliqués chez les jeunes (≤ 50 ans), les principales sociétés scientifiques européennes et américaines sont recommandées pour effectuer un test génétique post mortem pour les gènes les plus courants associés à des maladies cardiaques héréditaires rares de 5 à 10 ml de sang total préservés dans l'EDTA. De telles procédures, cependant, ne sont pas systématiquement effectuées et généralement elles ne sont effectuées que sur des patients hospitalisés qui, malheureusement, représentent une minorité de victimes de l'OHCA. L'exécution d'un test génétique post mortem peut en fait expliquer jusqu'à 15 à 25% des décès cardiaques soudains chez les jeunes et, pour cette raison, un document conjoint consensuel entre 5 sociétés scientifiques souligne que la mort subite chez les jeunes devrait être considérée comme une priorité de santé publique compte tenu du pourcentage élevé de la recherche génétique héréditaire et de l'impact sur la famille, encourageant l'investissement des fonds publics dans la recherche dans ce domaine. Un certain nombre d'études évaluant une maladie cardiaque arythmogène chez les patients qui ont survécu ou décédé d'un arrêt cardiaque ont été réalisées au cours des 2 dernières décennies. Dans certains d'entre eux, réalisés au début des années 2000, les chercheurs ont concentré leur analyse sur les gènes liés au syndrome de QT long (LQT) et à la tachycardie ventriculaire polymorphe (CPVT), à trouver des variantes pathogènes chez 11 à 40% des patients. Au cours des dernières années, grâce à l'utilisation de nouvelles techniques telles que le séquençage de nouvelle génération (NGS), il a été possible d'étendre l'analyse, avec l'optimisation des coûts et du matériel génétique requis, aux panneaux multi-gene explorant les gènes liés à LQT La cardiomyopathie (HCM), la cardiomyopathie restrictive (RCM), la cardiomyopathie dilatée (DCM) et la cardiomyopathie non compacte (LCVN). Cependant, toutes ces études à ce jour impliquaient un nombre limité de patients, sélectionnés soit parmi les survivants de l'OHCA, soit par les victimes d'OHCA pour lesquelles les résultats de l'autopsie étaient nécessaires. De plus, ces études se sont concentrées sur les zones géographiques limitées. Il n'y a actuellement aucune étude qui implique de manière homogène et transversale une zone géographique entière en évaluant tous les patients qui souffrent d'une OHCA sur ce territoire.

Tous les patients souffrant d'OHCA d'étiologie médicale dans la région lombardie ≤ 50 ans, pour lesquels les manœuvres de réanimation ont été lancées par EMS (AREU), seront inscrites. Le personnel EMS stockera 10 ml de sang acquis lors de manœuvres de réanimation à travers les voies d'accès vasculaires positionnées pour les soins du patient. Cela ne modifiera pas le traitement standard du patient. Le sang sera stocké à 4 ° C dans les stations provinciaux du SME et sera périodiquement collecté. Le personnel de l'EMS achètera le consentement éclairé pour l'analyse génétique par un tiers appartenant à la même ligne génétique que le patient ou demandera une adresse de contact pour un contact ultérieur par l'équipe de recherche.

Le laboratoire effectuera des aliquotes et une analyse génétique. L'extraction d'ADN sera effectuée via un extracteur automatisé et les échantillons d'ADN extrait seront séquencés en utilisant 1. Un panel Agilent personnalisé mis à jour comprenant des gènes de maladie connus et validés ainsi que de nouveaux gènes candidats; 2. Le panneau multi-gène Illumina TrusightCardio, y compris tous les gènes les plus souvent associés aux LQT, CPVT, SQTS, BRS, ACM, HCM, RCM, DCM, Rasopathies, disseaux de stockage lysosomaux, autres maladies cardiovasculaires génétiques rares.

Dans le cas d'une variante P-LP ou d'un VUS a été identifié, un conseil génétique et une évaluation clinique-instrumentale des membres de la famille au premier degré de Proband seront proposés aux Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo. Tous les membres de la famille seront examinés avec un électrocardiogramme et un échocardiogramme, et la nécessité d'exécuter d'autres tests de diagnostic sera évaluée en fonction des caractéristiques individuelles et des antécédents familiaux de chaque patient. De plus, si une variante P-LP a été identifiée dans le Proband, les membres de la famille au premier degré seront invités à subir un test génétique pour vérifier s'ils sont porteurs de la même variante. Toutes les données concernant les actions thérapeutiques effectuées pour empêcher de nouvelles décès cardiaques soudaines seront collectées.

Pour chaque données sur les patients concernant les caractéristiques de l'OHCA préhospitalières, le traitement, les données cliniques et de laboratoire post-résistantes (pour les patients survivants) et la survie seront collectées à l'aide du Lombardiacare. Les données concernant l'analyse génétique et, concernant les membres de la famille, toutes les données concernant les antécédents médicaux et les procédures diagnostiques et thérapeutiques effectuées seront collectées. Toutes ces données seront déposées à l'aide de la plate-forme RedCap® (Research Electronic Data Capture), hébergée à Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, et seront fusionnées dans une base de données unique.

La prévalence de la variante sera calculée comme le rapport des patients chez qui une variante se trouve sur le nombre total de patients atteints d'OHCA et son intervalle de confiance exact binomial à 95%. De plus, les différences dans la prévalence de P / LP ou VU chez les patients stratifiées pour le sexe, la province, la présentation du rythme et d'autres caractéristiques de l'OHCA seront comparées. La différence de survie à l'arrivée de l'hôpital et à la sortie entre les patients avec ou sans variante P-LP potentielle sera calculée. Enfin, les différences de prévalence et de survie en fonction du niveau des polluants dans les différentes zones géographiques seront correctement évaluées.