Valutazione delle cause molecolari genetiche di arresto cardiaco extraospedaliero: dai pazienti alle famiglie (GenetiCA)

L'arresto cardiaco extraospedaliero (OHCA) è una delle cause più importanti della morte e la maggior parte degli OHCA è attribuibile alle malattie cardiovascolari. La percentuale di giovani pazienti (di età ≤ 50 anni) tra le vittime dell'OHCA non è trascurabile (1-20 per 100.000 abitanti). Molte OHCA in questa popolazione potrebbero essere dovute ad alterazioni ai geni che portano a alterazioni molecolari che causano malattie aritmogene. Ecco perché, oltre a eseguire un'autopsia in tutte le morti inspiegabili nei giovani (≤50 anni), si raccomanda alle principali società scientifiche europee e americane di eseguire un test genetico post mortem per i geni più comuni associati a rari malattie del cuore ereditarie aritmogene attraverso 5-10 ml di sangue intero preservati in EDTA. Tali procedure, tuttavia, non vengono eseguite abitualmente e di solito vengono eseguite solo su pazienti ospedalizzati che, purtroppo, rappresentano una minoranza di vittime dell'OHCA. L'esecuzione di un test genetico post mortem può infatti spiegare fino al 15-25% delle morti cardiache improvvise nei giovani e per questo motivo un documento di consenso congiunto tra 5 società scientifiche sottolinea che la morte improvvisa nei giovani dovrebbe essere considerata una priorità di salute pubblica data l'elevata percentuale di malattie del cuore genetico ereditarie e ereditarie ereditarie di malattie del cuore genetico e ereditarie ereditarie di malattie del cuore genetico e eredite Negli ultimi 2 decenni sono stati condotti numerosi studi che hanno valutato la malattia cardiaca aritmogena nei pazienti sopravvissuti o deceduti per arresto cardiaco. In alcuni di essi, condotti nei primi anni 2000, i ricercatori hanno concentrato la loro analisi sui geni relativi alla sindrome di QT lunga (LQT) e alla tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminerica (CPVT), trovando varianti patogene nell'11-40% dei pazienti. Negli ultimi anni, grazie all'uso di nuove tecniche come il sequenziamento di prossima generazione (NGS), è stato possibile estendere l'analisi, con l'ottimizzazione dei costi e il materiale genetico richiesto, per i pannelli multi-geni che esplorano i geni collegati a LQTS, CPVT, Short Qt Syndrome (SQTS), Brugada Syndrome (BRUGADA) Cardiomiopatia (HCM), cardiomiopatia restrittiva (RCM), cardiomiopatia dilatata (DCM) e cardiomiopatia da non compagnia (LCVN). Tuttavia, tutti questi studi fino ad oggi hanno coinvolto un numero limitato di pazienti, selezionati dai sopravvissuti all'OHCA o dalle vittime di OHCA per i quali erano necessari i risultati dell'autopsia. Inoltre, questi studi si sono concentrati su aree geografiche limitate. Al momento non ci sono studi che omogenei e trasversalmente coinvolgono un'intera area geografica valutando tutti i pazienti che soffrono di OHCA in quel territorio.

Tutti i pazienti che soffrono di OHCA di eziologia medica nella regione di Lombardia ≤50 anni, per i quali sono state avviate manovre di rianimazione da EMS (AREU). Il personale EMS immagazzinerà 10 ml di sangue acquisito durante le manovre di rianimazione attraverso le rotte di accesso vascolare posizionate per le cure del paziente. Ciò non modificherà il trattamento standard del paziente. Il sangue sarà conservato a 4 ° C nelle stazioni provinciali EMS e verrà periodicamente raccolto. Il personale EMS acquisirà il consenso informato per l'analisi genetica da parte di terzi appartenenti alla stessa linea genetica del paziente o chiederà un indirizzo di contatto per il successivo contatto da parte del team di ricerca.

Il laboratorio eseguirà un'analisi aliquota e genetica. L'estrazione del DNA verrà eseguita tramite un estrattore automatizzato e i campioni di DNA estratti saranno sequenziati usando 1. Un pannello Agilent personalizzato aggiornato, inclusi geni di malattia noti e validati, nonché nuovi geni candidati; 2. Il pannello multi-gen dellumina Trusightcardio, compresi tutti i geni più comunemente associati a LQTS, CPVT, SQTS, BRS, ACM, HCM, RCM, DCM, rasopatie, malattie di accumulo lisosomiale, malattie di cardiopaciche rare.

Nel caso di una variante P-LP o di una VUS, la consulenza genetica e la valutazione clinica-instrumentale dei membri della famiglia di primo grado di Proband saranno offerti presso la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo. Tutti i membri della famiglia saranno sottoposti a screening con un elettrocardiogramma e un ecocardiogramma e la necessità di esecuzione di altri test diagnostici sarà valutata in base alle caratteristiche individuali e alla storia familiare di ciascun paziente. Inoltre, se nel probando è stata identificata una variante P-LP, i membri della famiglia di primo grado saranno invitati a sottoporsi a un test genetico per verificare se sono portatori della stessa variante. Verranno raccolti tutti i dati relativi alle azioni terapeutiche eseguite per prevenire ulteriori improvvisi morti cardiache.

Per ciascun dati del paziente relativo alle caratteristiche pre-ospedaliere OHCA, al trattamento, ai dati clinici e di laboratorio post-rianimazione (per i pazienti sopravvissuti) e la sopravvivenza verrà raccolta usando Lombardiacare. Verranno raccolti dati relativi all'analisi genetica e, riguardanti i membri della famiglia, tutti i dati relativi alla storia medica passata e le procedure diagnostiche e terapeutiche eseguite. Tutti questi dati saranno archiviati utilizzando la piattaforma RedCap® (Research Electronic Data Capture), ospitata presso Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e verrà unito in un database univoco.

La prevalenza della variante verrà calcolata come rapporto tra i pazienti in cui si trova una variante sul numero totale di pazienti con OHCA e il suo intervallo di confidenza esatto del 95%. Inoltre, verranno confrontate le differenze nella prevalenza di P/LP o VUS nei pazienti stratificati per genere, provincia, presentazione di ritmo e altre caratteristiche OHCA. Verrà calcolata la differenza di sopravvivenza all'arrivo dell'ospedale e alla dimissione tra i pazienti con o senza una potenziale variante P-LP. Infine, le differenze di prevalenza e sopravvivenza in base al livello degli inquinanti nelle diverse aree geografiche saranno correttamente valutate.