Étude clinique de l'injection de ZM001 dans le traitement du lupus érythémateux systémique réfractaire

Critères d'inclusion:

1. Sujets ayant un diagnostic de lupus érythémateux systémique selon la Ligue européenne 2019 contre les critères de classification du LED Rhumatism / American College of Rhumatology (Eular / ACR);

2. Cet essai a inscrit des patients avec le LED réfractaire et a nécessité les antécédents de traitement précédents suivants pour les patients réfractaires:

   1. Des doses thérapeutiques standard adéquates de glucocorticoïdes, d'immunosuppresseurs et au moins un régime de combinaison de thérapie biologique pendant au moins 2 mois avant le dépistage sont nécessaires, et la dose est stable pendant> 2 semaines et la maladie reste modérément à sévèrement active.
   2. Immunosuppresseurs: Au moins un ou plusieurs de cyclophosphamide, d'acides mycophénoliques, d'azathioprine et d'inhibiteurs de calcineurine phosphatase ont été utilisés;
   3. Biologiques: au moins un ou plusieurs du belimumab, de la tétracycline, du rituximab;
   4. Les glucocorticoïdes oraux doivent répondre aux exigences suivantes:
   5. Prednisone (ou équivalent) ≥ 7,5 mg / jour et ≤ 60 mg / jour;
   6. Il n'y a pas de dose quotidienne minimale pour les glucocorticoïdes lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec des agents immunosuppresseurs et / ou biologiques.
3. Conformité au dépistage: anticorps anti-nucléaires positifs (ANA) ou anticorps anti-ADNm positifs ou anticorps anti-SMIH positifs;
4. SLEDAI-200000 score ≥7 au dépistage ou à la combinaison d'organes vitaux, tels que une thrombocytopénie immunitaire sévère (plaquettes <30 * × 10 ^ 9 / l ou <50 * × 10 ^ 9 / l avec tendance saignante);
5. 18 à 70 ans (y compris les valeurs limites), mâle et femelle;
6. La survie devrait durer plus de 3 mois;
7. Les femmes de potentiel de procréation qui ont subi un test de grossesse de sang négatif avant le début du procès et qui ont accepté d'utiliser une contraception efficace pendant la durée du procès jusqu'à la dernière visite de suivi; Les sujets masculins dont les partenaires étaient en procréation ont accepté d'utiliser une contraception efficace pendant la durée du procès jusqu'à la dernière visite de suivi;

8. Analyse des cellules sanguines dans les 3 jours précédant la collecte unique:

   1. Hémoglobine (HB) ≥ 80 g / L;
   2. Neutrophiles (nombre absolu des neutrophiles (ANC)) ≥ 1,5 x 109 / L;
   3. Nombre de plaquettes (PLT) ≥ 20 x 109 / L;
   4. Nombre de lymphocytes absolus ≥ 0,6 x 109 / L et pourcentage de lymphocytes ≥ 10%;

9. Le foie, les reins, le cœur, la fonction pulmonaire et la coagulation répondent aux exigences suivantes:

   1. Plainte de créatinine ≥ 40 ml / min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x Limite supérieure de la normale (ULN);
   2. Alt, ast ≤ 2,5 x uln et bilirubine totale ≤ 1,5 x uln (pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, alt, AST ≤ 5 x uln et bilirubine totale ≤ 3 x uln);
   3. Ratio international (INR) et temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,5 x uln;
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50%;
   5. Saturation d'oxymétrie d'impulsion du doigt> 92% à l'état non oxygéné;
10. L'accès vasculaire est adéquat pour la collecte des cellules et des lignes sont disponibles pour les patients avec des cathéters veineux centraux existants;
11. La personne elle-même ou son tuteur légal accepte de participer à ce procès et signe le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion:

1. Les troubles préexistants ou cliniquement significatifs du SNC ne sont pas dus au lupus au moment du dépistage, tels que les crises convulsives, l'épilepsie, les crises d'épileps maladie, troubles cérébelleux, syndromes cérébraux organiques, encéphalite, vascularite du SNC ou troubles psychiatriques; L'épilepsie due au lupus, stable sans crises pendant une période de 1 an avant la période de dépistage sans crise stable pendant 1 an peut également être dépistée.
2. Le traitement par l'hémodialyse, ou les corticostéroïdes à forte dose (prednisone ≥ 1,5 mg / kg / j ou le traitement glucocorticoïde équivalent pendant ≥14 jours) a été nécessaire dans les 2 mois précédant le dépistage.
3. Présence d'une crise de lupus encore incontrôlée dans les 2 mois précédant le dépistage qui est évaluée par l'investigateur pour ne pas être adapté à la participation à cette étude;
4. Plasmaphérèse massive (par exemple, épanchement pleural, épanchement abdominal) avec des symptômes de compression qui ne peuvent pas être contrôlés avec le traitement;
5. Maladie auto-immune active autre que le LED (par exemple, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde) nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 ans précédant le début du dépistage;
6. Les patients qui ont déjà reçu ou attendent une transplantation de cellules souches hématopoïétiques / de la moelle osseuse ou une transplantation d'organes;
7. Ceux qui ont reçu une thérapie cellulaire génétiquement modifiée antérieure, telle que la thérapie TCR-T, la thérapie CAR-T, etc.
8. Utilisation de tout autre médicament d'investigation clinique pour le traitement du LED dans les 4 semaines précédant le dépistage. Cependant, l'inefficacité du traitement ou la progression de la maladie qui a passé au moins 3 demi-vies avant le dépistage permettra l'inscription;
9. Antécédents de grade ≥ 2 saignements dans les 30 jours précédant le dépistage ou le besoin d'un traitement continu à long terme avec des anticoagulants (par exemple, la warfarine, l'héparine moléculaire faible ou les inhibiteurs du facteur XA);
10. Échange de plasma, séparation du plasma, hémodialyse, immunoglobuline intraveineuse (IVIG) dans les 14 jours précédant la collecte des cellules;
11. Ceux qui ont utilisé des médicaments pour stimuler la production de cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse dans les 5 jours précédant la collecte des cellules;
12. Vaccin en direct ou en direct atténué dans les 6 semaines précédant le dépistage;
13. Le virus actif de l'hépatite B ou de l'hépatite C, définie comme des sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) ou l'anticorps de base de l'hépatite B (HBCAB) et dont le test de l'ADN du HBV de sang périphérique est supérieur L'hépatite B, édition 2022, au moins 4 semaines de traitement antiviral avant la première administration du médicament d'investigation, et une thérapie antivirale continue pendant 6 à 6 mois au cours de l'étude, avec le suivi de l'ADN du VHB et des niveaux d'ALT peut être tous les 1 à 1 mois. Thérapie antivirale pendant au moins 4 semaines avant la première dose de médicament à l'étude et s'est poursuivie pendant 6 à 12 mois au cours de l'étude, avec surveillance de l'ADN du VHB, du HBSAG et des niveaux d'ALT à des intervalles de 1 à 3 mois); Sujets anticorps positifs au virus de l'hépatite C (VHC) avec un test de ARN du VHC de sang périphérique supérieur à la limite de détection inférieure; Sujets positifs pour les anticorps séropositifs; et sujets positifs pour les anticorps syphilis;
14. EBV actif et le cytomégalovirus, définis comme des sujets avec un sérum EBV à anticorps IgM positif ou IgM-IgM mais ADN-ADN EBV plus élevé que normal; et cytomégalovirus (CMV) sérique IgM positif ou cytomégalovirus à anticorps IgM ou IgM mais-ADN-ADN-ADN-normal plus élevé que normal;
15. Présence d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), d'une maladie pulmonaire interstitielle (ILD) et d'une fonction de test de la fonction pulmonaire cliniquement significative;
16. Hypertension médicalement incontrôlée (pression artérielle systolique> 160 mmHg et / ou pression artérielle diastolique> 90 mmHg) ou une histoire de l'une des maladies cardiovasculaires suivantes dans les 6 mois précédant le début du dépistage: syndrome QTC long ou intervalle QTC> 480 ms; Bloc de branche du faisceau gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire au deuxième / troisième degré; Arythmies cardiaques graves incontrôlées qui nécessitent des médicaments; Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive chronique avec la classe NYHA ≥3 (voir l'annexe 2) Fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50% dans les 6 mois précédant le dépistage; CTCAE ≥3; CTCAE ≥3; et ctCae ≥3. arythmie contrôlée; Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive chronique avec la classe NYHA ≥3 (voir l'attachement 2) Fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50% dans les 6 mois précédant le dépistage; Classe CTCAE ≥3 maladie valvulaire cardiaque; Infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou stenting, angine de poitrine instable, antécédents de maladie péricardique grave ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédant le dépistage;
17. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du dépistage;
18. Autres tumeurs malignes non traitées au cours des 5 années précédentes ou simultanément, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome basal des cellules de la peau et du carcinome canalaire in situ du sein;
19. Les infections (fongiques, bactériennes, virales ou autres) qui nécessitent un contrôle antimicrobien intraveineux ou sont incontrôlables, pour des infections simples des voies urinaires, et pour la pharyngite bactérienne, peuvent être inscrites si l'enquêteur évalue qu'ils peuvent être contrôlés par traitement cuatif;
20. La présence de tout facteur affectant la conformité au protocole, ou la réticence ou l'incapacité du sujet à respecter les procédures requises dans le protocole d'étude, à juger par l'enquêteur.