Klinická studie injekce ZM001 při léčbě refrakterního systémového lupus erythematosus

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s diagnózou systémového lupus erythematosus podle Evropské ligy 2019 proti revmatismu/americké vysokou školu revmatologie (Eular/ACR) klasifikace SLE;

2. Tato studie zapsala pacienty s refrakterním SLE a vyžadovala následující historii předchozí léčby pro refrakterní pacienty:

   1. Jsou vyžadovány přiměřené standardní terapeutické dávky glukokortikoidů, imunosupresiv a alespoň jeden kombinovaný režim biologické terapie po dobu nejméně 2 měsíců před screeningem a dávka je stabilní po dobu> 2 týdnů a onemocnění zůstává mírně aktivní.
   2. Imunosupresivy: byly použity inhibitory alespoň jednoho nebo více cyklofosfamidu, mykofenolových kyselin, azathioprinu a inhibitorů kalcineurin fosfatázy;
   3. Biologie: alespoň jeden nebo více belimumabu, tetracyklinu, rituximabu;
   4. Orální glukokortikoidy musí splňovat následující požadavky:
   5. Prednison (nebo ekvivalent) ≥ 7,5 mg/den a ≤ 60 mg/den;
   6. Neexistuje žádný minimální denní požadavek na dávku pro glukokortikoidy, pokud se používají v kombinaci s imunosupresivními a/nebo biologickými látkami.
3. Soulad při screeningu: pozitivní anti-nukleární protilátky (ANAS) nebo pozitivní anti-dsDNA protilátky nebo pozitivní protilátky;
4. Skóre Sledai-2000 ≥7 při screeningu nebo kombinaci vitálních orgánů, jako je těžká imunitní trombocytopenie (destičky <30*× 10^9/l nebo <50*× 10^9/l s tendencí krvácení);
5. Věk 18-70 (včetně hraničních hodnot), mužů a žen;
6. Očekává se, že přežití bude více než 3 měsíce;
7. Ženy porodu, které měly před zahájením studie negativní test těhotenství v krvi a které souhlasily s použitím účinné antikoncepce po celou dobu pokusu až do poslední následné návštěvy; Mužské subjekty, jejichž partneři měli porodného potenciálu, souhlasili s použitím účinné antikoncepce po dobu trvání pokusu až do poslední následné návštěvy;

8. Analýza krvinek do 3 dnů před jediným sběrem:

   1. Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/l;
   2. Neutrofily (absolutní počet neutrofilů (ANC)) ≥ 1,5 x 109/l;
   3. Počet destiček (PLT) ≥ 20 x 109/l;
   4. Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,6 x 109/l a procento lymfocytů ≥ 10%;

9. Játra, ledviny, srdce, funkce plic a koagulace splňují následující požadavky:

   1. Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN);
   2. Alt, AST ≤ 2,5 x ULN a celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovým syndromem, alt, AST ≤ 5 x ULN a celkový bilirubin ≤ 3 x ULN);
   3. Mezinárodní poměr (INR) a aktivovaný částečný čas tromboplastinu (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   4. Ejekční frakce levé komory ≥ 50%;
   5. Nasycení oxymetrie PULSE PULSE> 92% v neoxygenovaném stavu;
10. Cévní přístup je pro sběr buněk dostatečný a linie jsou k dispozici pro pacienty se stávajícími centrálními žilními katétry;
11. Osoba sám nebo jeho zákonný zástupce souhlasí s účastí na tomto soudu a podepíše formulář informovaného souhlasu.

Kritéria pro vyloučení:

1. První existující nebo klinicky významné poruchy CNS, které nejsou způsobeny lupusem v době screeningu, jako jsou křečové záchvaty, epilepsie, epileptické záchvaty, mozková afázie, afázie, mozková příhlaví), mozkové, demencí, onemocnění mozků, onemocnění parka, silné mozkové onemocnění) Cerebelární poruchy, syndromy organického mozku, encefalitida, vaskulitida CNS nebo psychiatrické poruchy; Epilepsie způsobená lupusem, stabilní bez záchvatů po dobu 1 roku před stabilním stabilním záchvaty po dobu 1 roku.
2. Léčba hemodialýzou nebo vysokodávkovými kortikosteroidy (prednison ≥1,5 mg/kg/d nebo ekvivalentní glukokortikoidní terapie po dobu ≥ 14 dnů) do 2 měsíců před screeningem.
3. Přítomnost stále nekontrolované krize lupus do 2 měsíců před screeningem, která je vyšetřovatelem hodnocena jako nevhodná pro účast v této studii;
4. Masivní plazmaferéza (např. Pleurální výpotek, břišní výpotek) s příznaky komprese, které nelze léčbou kontrolovat;
5. Aktivní autoimunitní onemocnění jiné než SLE (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida) vyžadující systémovou imunosupresivní terapii do 2 let před začátkem screeningu;
6. Pacienti, kteří dříve dostávali nebo čekají na transplantaci hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně nebo transplantaci orgánů;
7. Ti, kteří obdrželi předchozí geneticky modifikovanou buněčnou terapii, jako je terapie TCR-T, terapie CAR-T atd.;
8. Použití jakéhokoli jiného klinického vyšetřovacího léčiva pro léčbu SLE do 4 týdnů před screeningem. Neúčinnost léčby nebo progrese onemocnění, která před screeningem prošla nejméně 3 poločasy, však umožní zápis;
9. Anamnéza stupně ≥ 2 krvácení do 30 dnů před screeningem nebo potřebou dlouhodobé kontinuální léčby antikoagulanciálem (např. Warfarin, nízký molekulární heparin nebo inhibitory faktoru XA);
10. Výměna plazmy, separace v plazmě, hemodialýza, intravenózní imunoglobulin (IVIG) do 14 dnů před sběrem buněk;
11. Ti, kteří používali léky ke stimulaci produkce hematopoetických buněk kostní dřeně do 5 dnů před sběrem buněk;
12. Živá nebo živá oslabená vakcína do 6 týdnů před screeningem;
13. Active hepatitis B or hepatitis C virus, defined as subjects who are positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) and whose peripheral blood HBV-DNA test is above the lower limit of detection (HBsAg-positive but with a peripheral blood HBV-DNA test below the lower limit of detection according to the Guidelines for the Prevention and Treatment of Chronic Vydání hepatitidy B, 2022, nejméně 4 týdny antivirové terapie před prvním podáním vyšetřovacího léčiva a pokračující antivirovou terapií po dobu 6 až 6 měsíců během studie, s požadovaným monitorováním HBV DNA a hladin ALT může být každý 1 ~ měsíc. Antivirová terapie po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva a pokračovala po dobu 6-12 měsíců v průběhu studie s monitorováním HBV DNA, HBSAG a ALT hladin v 1-3 měsíčních intervalech); Virus viru hepatitidy C (HCV) protilátky pozitivních na test HCV-RNA s periferní krví vyšší než dolní mez detekce; Subjekty pozitivní na protilátku HIV; a subjekty pozitivní na protilátku syfilis;
14. Aktivní EBV a cytomegalovirus, definované jako subjekty s IgM protilátkově pozitivním nebo IgM protilátkovým sérem EBV sérem, ale vyšší než normální EBV-DNA; a cytomegalovirus (CMV) sérové ​​IgM protilátkové protilátky nebo IgM protilátku negativní cytomegalovirus, ale vyšší než normální CMV-DNA;
15. Přítomnost chronického obstrukčního plicního onemocnění (COPD), intersticiálního plicního onemocnění (ILD) a klinicky významných abnormalit testu plic;
16. Lékařsky nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak> 160 mmHg a/nebo diastolického krevního tlaku> 90 mmHg) nebo anamnézy kterékoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění do 6 měsíců před zahájením screeningu: dlouhý QTC syndrom nebo interval QTC> 480 ms; Kompletní blok pobočky levého svazku, atrioventrikulární blok druhého/třetího stupně; závažné nekontrolované srdeční arytmie, které vyžadují léky; Historie chronického městnavého srdečního selhání u třídy NYHA ≥3 (viz dodatek 2) srdeční ejekční frakce menší než 50% do 6 měsíců před screeningem; CTCAE ≥3; CTCAE ≥3; a CTCAE ≥3. kontrolovaná arytmie; Historie chronického městnavého srdečního selhání s třídou NYHA ≥3 (viz připoutání 2) srdeční ejekční frakce menší než 50% do 6 měsíců před screeningem; Třída CTCAE ≥ 3 srdeční chlopní onemocnění; Infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování, nestabilní angina pectoris, anamnéza závažného perikardiálního onemocnění nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění do 6 měsíců před screeningem;
17. Anamnéza symptomatické trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie do 6 měsíců před zahájením screeningu;
18. Jiné neléčené maligní nádory během předchozích 5 let nebo souběžně, s výjimkou rakoviny děložního čípku in situ, bazální buněčný karcinom kůže a duktální karcinom in situ na prsu;
19. Infekce (houba, bakteriální, virová nebo jiná), které vyžadují intravenózní antimikrobiální kontrolu nebo jsou nekontrolovatelné, pro jednoduché infekce močových cest a pro bakteriální faryngitidu mohou být zapsány, pokud vyšetřovatel vyhodnotí, že je lze řídit léčivou léčbou;
20. Přítomnost jakýchkoli faktorů ovlivňujících dodržování protokolu nebo neochoty nebo neschopnosti předmětu dodržovat postupy požadované ve studijním protokolu, jak posoudil vyšetřovatel.