Klinische studie van ZM001 -injectie bij de behandeling van refractaire systemische lupus erythematosus

Inclusiecriteria:

1. Onderwerpen met een diagnose van systemische lupus erythematosus volgens de 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (Eular/ACR) SLE -classificatiecriteria;

2. Deze studie schreef patiënten met refractaire SLE in en vereiste de volgende eerdere behandelingsgeschiedenis voor refractaire patiënten:

   1. Adequate standaard therapeutische doses glucocorticoïden, immunosuppressiva en ten minste één biologische therapie -combinatieregime gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan screening zijn vereist, en de dosis is stabiel gedurende> 2 weken en de ziekte blijft matig tot ernstig actief.
   2. Immunosuppressiva: ten minste een of meer cyclofosfamide, mycofenolzuren, azathioprine en calcineurine fosfataseremmers zijn gebruikt;
   3. Biologics: ten minste een of meer van Belimumab, tetracycline, rituximab;
   4. Orale glucocorticoïden moeten voldoen aan de volgende vereisten:
   5. Prednison (of gelijkwaardig) ≥ 7,5 mg/dag en ≤ 60 mg/dag;
   6. Er is geen minimale dagelijkse dosisvereiste voor glucocorticoïden bij gebruik in combinatie met immunosuppressieve en/of biologische middelen.
3. Naleving van screening: positieve anti-nucleaire antilichamen (ANA's) of positieve anti-dsDNA-antilichamen of positieve anti-smith-antilichamen;
4. SLEDAI-2000 score ≥7 bij screening of combinatie van vitale organen, zoals ernstige immuuntrombocytopenie (bloedplaatjes <30*× 10^9/l of <50*× 10^9/l met bloedings neiging);
5. Leeftijd 18-70 (inclusief grenswaarden), mannelijk en vrouwelijk;
6. De overleving zal naar verwachting meer dan 3 maanden zijn;
7. Vrouwen van het vruchtbaar potentieel die vóór het begin van de proef een negatieve bloedzwangerschapstest hadden gehad en die overeenkwamen om effectieve anticonceptie te gebruiken voor de duur van de proef tot het laatste vervolgbezoek; mannelijke proefpersonen wier partners van het potentieel van de vruchtbaarheid waren, kwamen overeen om effectieve anticonceptie te gebruiken voor de duur van het proces tot het laatste vervolgbezoek;

8. Bloedcelanalyse binnen 3 dagen voorafgaand aan een enkele verzameling:

   1. Hemoglobine (HB) ≥ 80 g/l;
   2. Neutrofielen (absolute neutrofielentelling (ANC)) ≥ 1,5 x 109/l;
   3. Platslekken -telling (PLT) ≥ 20 x 109/l;
   4. Absolute lymfocytentelling ≥ 0,6 x 109/l en percentage lymfocyten ≥ 10%;

9. Lever, nier, hart, longfunctie en coagulatie voldoen aan de volgende vereisten:

   1. Creatinineklaring ≥ 40 ml/min of serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln);
   2. ALT, AST ≤ 2,5 x uln en totaal bilirubine ≤ 1,5 x uln (voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert, ALT, AST ≤ 5 x uln en totale bilirubine ≤ 3 x uln);
   3. Internationale verhouding (INR) en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x uln;
   4. Linker ventriculaire ejectiefractie ≥ 50%;
   5. Vingerpulsoximetrie verzadiging> 92% in niet-geoxygeneerde toestand;
10. Vasculaire toegang is voldoende voor het verzamelen van cellen en er zijn lijnen beschikbaar voor patiënten met bestaande centrale veneuze katheters;
11. De persoon zelf of zijn/haar wettelijke voogd stemt ermee in om deel te nemen aan dit proces en ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Pre-existing or clinically significant CNS disorders not due to lupus at the time of screening, such as convulsive seizures, epilepsy, epileptic seizures, cerebrovascular disease (ischemia/hemorrhage), cerebral edema, reversible posterior leukoencephalopathy, paralysis, aphasia, stroke, severe brain injury, dementia, Parkinson's disease, cerebellaire aandoeningen, organische hersensyndromen, encefalitis, CNS vasculitis of psychiatrische aandoeningen; Epilepsie als gevolg van lupus, stabiel zonder aanvallen voor een periode van 1 jaar voorafgaand aan de screeningperiode stabiele inbeslagname vrij gedurende 1 jaar kan ook worden gescreend.
2. Behandeling met hemodialyse of hoge dosis corticosteroïden (prednison ≥1,5 mg/kg/d of equivalente glucocorticoïde therapie gedurende ≥14 dagen) was vereist binnen 2 maanden voorafgaand aan screening.
3. De aanwezigheid van nog steeds ongecontroleerde lupus -crisis binnen 2 maanden voorafgaand aan screening die door de onderzoeker wordt beoordeeld om ongeschikt te zijn voor deelname aan deze studie;
4. Massieve plasmaferese (bijv. Pleurale effusie, buikeffusie) met symptomen van compressie die niet kunnen worden geregeld met behandeling;
5. Actieve auto -immuunziekte anders dan SLE (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis) die systemische immunosuppressieve therapie vereisen binnen 2 jaar voorafgaand aan het begin van de screening;
6. Patiënten die eerder hematopoietische stamcel/beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie hebben ontvangen of wachten;
7. Degenen die eerdere genetisch gemodificeerde celtherapie hebben ontvangen, zoals TCR-T-therapie, CAR-T-therapie, enz.;
8. Gebruik van enig ander klinisch onderzoeksgeneesmiddel voor de behandeling van SLE binnen 4 weken voorafgaand aan de screening. Ineffectiviteit van de behandeling of ziekteprogressie die ten minste 3 halfwaardetijd voorafgaand aan de screening is gepasseerd, zal echter inschrijving mogelijk maken;
9. Geschiedenis van graad ≥2 bloedingen binnen 30 dagen voorafgaand aan screening of behoefte aan langdurige continue behandeling met anticoagulantia (bijv. Warfarine, laag moleculaire heparine of factor XA-remmers);
10. Plasma -uitwisseling, plasma -scheiding, hemodialyse, intraveneuze immunoglobuline (IVIG) binnen 14 dagen voorafgaand aan het verzamelen van cellen;
11. Degenen die geneesmiddelen gebruikten om de productie van beenmerg hematopoietische celproductie binnen 5 dagen voorafgaand aan celverzameling te stimuleren;
12. Levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken voorafgaand aan de screening;
13. Active hepatitis B or hepatitis C virus, defined as subjects who are positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) and whose peripheral blood HBV-DNA test is above the lower limit of detection (HBsAg-positive but with a peripheral blood HBV-DNA test below the lower limit of detection according to the Guidelines for the Prevention and Treatment of Chronic Hepatitis B, 2022 -editie, ten minste 4 weken antivirale therapie voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en voortdurende antivirale therapie gedurende 6 tot 6 maanden tijdens de studie, met monitoring van HBV -DNA- en ALT -niveaus die nodig zijn, kan elke 1 ~ maand zijn. Antivirale therapie gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn en ging gedurende 6-12 maanden door tijdens de studie, met monitoring van HBV-DNA-, HBSAG- en ALT-niveaus met intervallen van 1-3 maanden); Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam-positieve personen met een perifeer bloed HCV-RNA-test hoger dan de ondergrens van detectie; HIV-antilichaam-positieve onderwerpen; en syfilis antilichaam-positieve onderwerpen;
14. Actief EBV en cytomegalovirus, gedefinieerd als proefpersonen met IgM-antilichaam-positieve of IgM-antilichaam-negatief EBV-serum maar hoger dan normaal EBV-DNA; en cytomegalovirus (CMV) serum IgM-antilichaam-positieve of IgM-antilichaam-negatief cytomegalovirus maar hoger dan normaal CMV-DNA;
15. Aanwezigheid van chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte (ILD) en klinisch significante longfunctietestafwijkingen;
16. Medisch ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk> 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk> 90 mmHg) of een geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire ziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van de screening: lang QTC -syndroom of QTC -interval> 480 ms; compleet linker bundeltakblok, tweede/derde graad atrioventriculair blok; ernstige ongecontroleerde hartritmieën die medicatie vereisen; Geschiedenis van chronisch congestief hartfalen met NYHA -klasse ≥3 (zie bijlage 2) cardiale ejectiefractie minder dan 50% binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; CTCAE ≥3; CTCAE ≥3; en CTCAE ≥3. gecontroleerde aritmie; Geschiedenis van chronisch congestief hartfalen met NYHA -klasse ≥3 (zie bijlage 2) Cardiale ejectiefractie minder dan 50% binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; CTCAE -klasse ≥3 hartklepziekte; Myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, onstabiele angina pectoris, geschiedenis van ernstige pericardiale aandoeningen of andere klinisch significante hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
17. Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van screening;
18. Andere onbehandelde kwaadaardige tumoren in de afgelopen 5 jaar of tegelijkertijd, behalve baarmoederhalskanker in situ, basaalcelcarcinoom van de huid en ductaal carcinoom in situ van de borst;
19. Infecties (schimmel, bacteriële, virale of andere) die intraveneuze antimicrobiële controle vereisen of oncontroleerbaar zijn, voor eenvoudige urineweginfecties, en voor bacteriële faryngitis, kunnen worden ingeschreven als de onderzoeker evalueert dat ze kunnen worden gecontroleerd door curatieve behandeling;
20. De aanwezigheid van alle factoren die de naleving van het protocol, of de onwil of onvermogen van de subject, beïnvloeden om te voldoen aan de procedures die nodig zijn in het onderzoeksprotocol, zoals beoordeeld door de onderzoeker.