Estudo clínico da injeção de ZM001 no tratamento de lúpus sistêmico refratário eritematoso

Critérios de inclusão:

1. Indivíduos com um diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico de acordo com a Liga Europeia de 2019 contra o reumatismo/Critérios de Classificação do LES do Reumatismo/Faculdade Americana de Reumatologia (EULO/ACR);

2. Este estudo inscreveu pacientes com LES refratário e exigiu o seguinte histórico de tratamento anterior para pacientes refratários:

   1. Doses terapêuticas padrão adequadas de glicocorticóides, imunossupressores e pelo menos um regime de combinação de terapia biológica por pelo menos 2 meses antes da triagem são necessários, e a dose é estável por> 2 semanas e a doença permanece moderadamente a severamente ativa.
   2. Imunossupressores: pelo menos um ou mais de ciclofosfamida, ácidos micofenólicos, azatioprina e inibidores da calcineurina fosfatase foram utilizados;
   3. Biológicos: pelo menos um ou mais belimumab, tetraciclina, rituximabe;
   4. Os glicocorticóides orais devem atender aos seguintes requisitos:
   5. Prednisona (ou equivalente) ≥ 7,5 mg/dia e ≤ 60 mg/dia;
   6. Não há requisito mínimo de dose diária para glicocorticóides quando usados ​​em combinação com agentes imunossupressores e/ou biológicos.
3. Conformidade na triagem: anticorpos antinucleares positivos (ANAs) ou anticorpos positivos anti-dsDNA ou anticorpos anti-smith positivos;
4. Pontuação SLEDAI-2000 ≥7 na triagem ou combinação de órgãos vitais, como trombocitopenia imune grave (plaquetas <30*× 10^9/L ou <50*× 10^9/L com tendência sangrada);
5. Idade 18-70 (incluindo valores de contorno), masculino e feminino;
6. Espera -se que a sobrevivência seja superior a 3 meses;
7. Mulheres de potencial de gravidez que fizeram um teste negativo de gravidez no sangue antes do início do julgamento e que concordaram em usar contracepção eficaz durante a duração do julgamento até a última visita de acompanhamento; Os indivíduos cujos parceiros eram de potencial de captação de teios concordaram em usar contracepção eficaz durante a duração do julgamento até a última visita de acompanhamento;

8. Análise de células sanguíneas dentro de 3 dias antes da coleta única:

   1. Hemoglobina (HB) ≥ 80 g/L;
   2. Neutrófilos (contagem absoluta de neutrófilos (ANC)) ≥ 1,5 x 109/L;
   3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 20 x 109/L;
   4. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,6 x 109/L e porcentagem de linfócitos ≥ 10%;

9. Fígado, rim, coração, função pulmonar e coagulação atendem aos seguintes requisitos:

   1. Depuração da creatinina ≥ 40 ml/min ou creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN);
   2. ALT, AST ≤ 2,5 x ULN e bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para indivíduos com síndrome de Gilbert, ALT, AST ≤ 5 x ULN e bilirrubina total ≤ 3 x ULN);
   3. Proporção internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%;
   5. Saturação de oximetria de pulso dos dedos> 92% em estado não oxigenado;
10. O acesso vascular é adequado para a coleta de células e linhas estão disponíveis para pacientes com cateteres venosos centrais existentes;
11. A própria pessoa ou seu responsável legal concorda em participar deste julgamento e assina o formulário de consentimento informado.

Critérios de exclusão:

1. Pre-existing or clinically significant CNS disorders not due to lupus at the time of screening, such as convulsive seizures, epilepsy, epileptic seizures, cerebrovascular disease (ischemia/hemorrhage), cerebral edema, reversible posterior leukoencephalopathy, paralysis, aphasia, stroke, severe brain injury, dementia, Parkinson's doença, distúrbios cerebelares, síndromes cerebrais orgânicos, encefalite, vasculite do SNC ou distúrbios psiquiátricos; A epilepsia devido ao lúpus, estável sem convulsões por um período de 1 ano antes do período de triagem estável sem convulsões por 1 ano também pode ser rastreado.
2. O tratamento com hemodiálise, ou corticosteróides em altas doses (prednisona ≥1,5 mg/kg/d ou terapia de glicocorticóides equivalentes por ≥14 dias) foi necessária dentro de 2 meses antes da triagem.
3. Presença de crise de lúpus ainda não controlada dentro de 2 meses antes da triagem avaliada pelo investigador como inadequada para a participação neste estudo;
4. Plasmaférese maciça (por exemplo, derrame pleural, derrame abdominal) com sintomas de compressão que não podem ser controlados com o tratamento;
5. Doença auto -imune ativa que não o LES (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide) que requer terapia imunossupressora sistêmica dentro de 2 anos antes do início da triagem;
6. Pacientes que receberam anteriormente ou aguardam transplante hematopoiético de células -tronco/medula óssea ou transplante de órgãos;
7. Aqueles que receberam terapia celular geneticamente modificada, como terapia com TCR-T, terapia com carros, etc;
8. Uso de qualquer outro medicamento clínico de investigação para o tratamento do LES dentro de 4 semanas antes da triagem. No entanto, a ineficácia do tratamento ou a progressão da doença que passou pelo menos 3 meias-vidas antes da triagem permitirá a inscrição;
9. História do grau ≥2 sangramento dentro de 30 dias antes da triagem ou necessidade de tratamento contínuo a longo prazo com anticoagulantes (por exemplo, varfarina, heparina molecular baixa ou inibidores do fator XA);
10. Troca de plasma, separação plasmática, hemodiálise, imunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro de 14 dias antes da coleta de células;
11. Aqueles que usaram medicamentos para estimular a produção de células hematopoiéticas da medula óssea dentro de 5 dias antes da coleta de células;
12. A vacina viva ou viva atenuada dentro de 6 semanas antes da triagem;
13. Active hepatitis B or hepatitis C virus, defined as subjects who are positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) and whose peripheral blood HBV-DNA test is above the lower limit of detection (HBsAg-positive but with a peripheral blood HBV-DNA test below the lower limit of detection according to the Guidelines for the Prevention and Treatment of Chronic A hepatite B, edição de 2022, pelo menos 4 semanas de terapia antiviral antes da primeira administração do medicamento investigacional, e a terapia antiviral contínua por 6 a 6 meses durante o estudo, com o monitoramento dos níveis de DNA e ALT do HBV necessários a cada 1 ~ mês. A terapia antiviral por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de medicamento de estudo e continuou por 6 a 12 meses durante o curso do estudo, com o monitoramento dos níveis de DNA, HBSAg e ALT em intervalos de 1 a 3 meses); Indivíduos anticorpos positivos do vírus da hepatite C (HCV) com um teste de RNA de HCV no sangue periférico superior ao limite inferior de detecção; Indivíduos positivos para anticorpos HIV; e indivíduos positivos para anticorpos sífilis;
14. EBV ativo e citomegalovírus, definidos como indivíduos com soro EBV anticorpo IgM ou anticorpo IgM, mas EBV-DNA de EBV-DNA mais alto do que o normal; e citomegalovírus (CMV) IgM sérico IgM positivo ou anticorpo IgM negativo citomegalovírus, mas CMV-DNA-DNA mais alto do que o normal;
15. Presença de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial (DPI) e anormalidades do teste de função pulmonar clinicamente significativa;
16. Hipertensão medicamente não controlada (pressão arterial sistólica> 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica> 90 mmHg) ou uma história de qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares dentro de 6 meses antes do início da triagem: síndrome do QTC longo ou intervalo de QTC> 480 ms; Bloco de ramificação esquerdo completo, bloco atrioventricular de segundo/terceiro grau; Arritmias cardíacas não controladas graves que requerem medicação; História da insuficiência cardíaca congestiva crônica com a fração de ejeção cardíaca da NYHA ≥3 (consulte o Apêndice 2) inferior a 50% dentro de 6 meses antes da triagem; CTCAE ≥3; CTCAE ≥3; e CTCAE ≥3. arritmia controlada; História da insuficiência cardíaca congestiva crônica com a fração de ejeção cardíaca da NYHA ≥3 (consulte o Anexo 2) menor de 50% dentro de 6 meses antes da triagem; Classe da CTCAE ≥3 doença valvular cardíaca; infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou stent, angina de peito instável, história de doença pericárdica grave ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas dentro de 6 meses antes da triagem;
17. História da trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do início do triagem;
18. Outros tumores malignos não tratados nos 5 anos anteriores ou simultaneamente, exceto câncer cervical in situ, carcinoma basocelular da pele e carcinoma ductal in situ da mama;
19. Infecções (fúngicas, bacterianas, virais ou outras) que requerem controle antimicrobiano intravenoso ou são incontroláveis, para infecções simples do trato urinário e, para faringite bacteriana, podem ser incluídas se o investigador avaliar que eles podem ser controlados por tratamento curativo;
20. A presença de quaisquer fatores que afetam a conformidade com o protocolo, ou a falta de vontade ou a incapacidade do sujeito em cumprir os procedimentos exigidos no protocolo do estudo, conforme julgado pelo investigador.