Sécurité et pharmacocinétique de LPX-TI641 dans la dermatite atopique et le psoriasis

Critères d'inclusion:

1. Le sujet a signé un formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute procédure spécifique à l'étude
2. ≥ 18 ans, quelle que soit leur race et leur origine ethnique.
3. Index de masse corporelle (IMC) 18.0-40.0 kg / m2, inclusif, au dépistage.
4. Les participants sont disposés et capables de respecter les exigences et les restrictions du protocole d'étude, notamment, mais sans s'y limiter, les visites ambulatoires prévues, le séjour hospitalier, les tests de laboratoire et les ECG à 12 dérivations.
5. Le sujet doit être jugé en bonne santé par l'investigateur pour participer à l'étude, sur la base des évaluations cliniques, y compris des tests de sécurité en laboratoire, des antécédents médicaux, un examen physique, des signes vitaux et une ECG à 12 dérivations terminée lors de la visite de dépistage et avant la première dose de médicament à l'étude.

6. Le sujet féminin est postménopausique (au moins 1 an; à confirmer par FSH si moins de 2 ans depuis la dernière période menstruelle), stérilisé en permanence (par exemple Occlusion tubaire, hystérectomie, salpingectomie bilatérale) ou si de potentiel de procréation et engagé dans une activité sexuelle qui peut entraîner une grossesse doit accepter d'utiliser deux des méthodes de contraception très efficaces énumérées ci-dessous. Les participants masculins avec un partenaire de potentiel de procréation doivent également accepter d'utiliser deux des méthodes de contraception très efficaces énumérées ci-dessous entre eux et leur partenaire. Ce critère doit être suivi de la visite de dépistage 6 semaines après la dernière dose chez les femmes et pendant 90 jours après la dernière dose pour les hommes.

   Ce qui suit s'applique à toutes les femmes participantes au potentiel de procréation et aux partenaires féminines des participants masculins inscrits à l'étude.

   1. Contraception hormonale progestative implantable uniquement associée à l'inhibition de l'ovulation.
   2. Dispositif intra-utérine.
   3. Système de libération de l'hormone intra-utérine.
   4. Occlusion tubaire bilatérale.
   5. Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation:
   6. Oral
   7. Intravaginal
   8. Transdermique
   9. Injectable
   10. La contraception hormonale uniquement progestative (orale ou injectable) associée à l'inhibition de l'ovulation.
   11. Partenaire vasectomisé
   12. L'abstinence sexuelle - Cela est considéré comme une méthode très efficace uniquement si elle est définie comme s'abstenant des rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associé à l'intervention de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée sur la durée de l'étude et le mode de vie préféré et habituel du participant.

   13. Une combinaison de préservatifs masculins avec un capuchon cervical, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide (méthodes à double barrier)

       Ce qui suit s'applique à tous les participants masculins à l'étude:

   14. Abstinence sexuelle - Ceci est considéré comme une méthode très efficace uniquement si elle est définie comme s'abstenant des rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associé à l'intervention de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée pour l'étude et le mode de vie préféré et habituel du participant.
   15. Une combinaison de préservatifs masculins avec un capuchon cervical, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide (méthodes à double barrier).
   16. Vasectomie

7. Test de gonadotrophine chorionique Bumanique Bumane négatif au dépistage (pour toutes les femmes) et une grossesse urinaire négative à la randomisation (jour 1) (femmes de potentiel prodiguée) avant l'administration de produit d'enquête.

   Pour la cohorte de dermatite atopique:

8. Diagnostic de la MA au moins 12 mois avant le dépistage, tel que défini par l'American Academy of Dermatology: Lignes directrices de soins pour la gestion de la dermatite atopique (Eichenfield 2014):

   1. Score EASI ≥ 16 au dépistage et à la ligne de base (jour 0)
   2. Score Viga ≥3 au dépistage et à la ligne de base (jour 0)
   3. ≥ 10% de la surface corporelle (BSA) atteint le dépistage et la ligne de base (jour 0)
   4. PEAK PRURITE NRS≥4 (score moyen des scores quotidiens 7 jours avant le jour 0)

9. L'histoire, documentée par un médecin et / ou un chercheur, de réponse inadéquate aux médicaments topiques existants dans les 6 mois précédant le dépistage, ou des antécédents d'intolérance à la thérapie topique telle que définie par au moins 1 des éléments suivants:

   1. Incapacité à obtenir un bon contrôle des maladies défini comme une maladie légère ou mieux (par exemple, IgA≤2) après l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique de puissance moyenne (TCS) pendant au moins 4 semaines, ou pour la durée maximale recommandée par le produit prescrivant des informations (par exemple 14 jours pour des TC super puissants), ce qui est plus court (note: un TCS) avec ou sans inhibiteurs de calculs topiques).
   2. Des antécédents documentés de réactions indésirables cliniquement significatives avec l'utilisation de TC, telles que l'atrophie cutanée, les réactions allergiques ou les effets systémiques qui, de l'avis de l'enquêteur, l'emportent sur les avantages du retraitement
   3. Échec des thérapies systémiques destinées à traiter la MA dans les 6 mois précédant le dépistage (sera considéré comme ayant une réponse inadéquate à la thérapie topique)

10. Des antécédents documentés de réactions indésirables cliniquement significatives avec l'utilisation de TC, telles que l'atrophie cutanée, les réactions allergiques ou les effets systémiques qui, de l'avis de l'enquêteur, l'emportent sur les avantages du retraitement

    Pour la cohorte de psoriasis en plaque:

11. Diagnostic confirmé du psoriasis en plaque pendant au moins 6 mois avant la base (jour 0)
12. Psoriasis de plaque impliquant ≥ 10% de surface corporelle (BSA) dans la peau affectée autre que le visage et le cuir chevelu au dépistage et à la ligne de base (jour 0)
13. Le score d'évaluation globale du médecin statique (SPGA) ≥3 au dépistage et à la ligne de base (jour 0)
14. Score PASI ≥12 au dépistage et à la ligne de base (jour 0)
15. Le sujet doit être candidat à la photothérapie ou à la thérapie systémique
16. Le sujet n'avait pas de poussée significative dans le psoriasis pendant au moins 3 mois avant le dépistage

Critères d'exclusion:

1. Antécédents de conditions médicales cliniquement significatives ou toute autre raison pour laquelle de l'avis de l'IP interférerait avec la participation du sujet à cette étude
2. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool cliniquement importants selon l'opinion du PI au cours des 6 derniers mois.
3. Des femmes ou des femmes enceintes ou allaitantes subissent actuellement des traitements d'infertilité ou des femmes qui ont l'intention de devenir enceintes pendant la période d'étude ou pendant 6 semaines après la dernière dose.
4. Présence de comorbidités cutanées qui interféreraient avec l'évaluation de l'étude ou la réponse au traitement
5. Toute histoire connue de malignité dans les 5 ans autres que les carcinomes basoceliques non métastatiques complètement traités ou les carcinomes épidermoïdes de la peau ou du carcinome localisé in situ du col de l'utérus.
6. Les patients qui connaissent actuellement une infection cutanée nécessitent un traitement ou qui sont actuellement traités, avec des antibiotiques topiques ou systémiques
7. Herpès symptomatique Zoster dans les 3 mois suivant le dépistage

8. Pour la cohorte de psoriasis en plaque,

   1. Des formes instables de PSO (PSO guttate aigu, érythrodermie psoriatique, PSO pustulaire généralisé ou autre forme instable, à juger par l'enquêteur), ou un psoriasis induit par la drogue.
   2. Antécédents de toute maladie non PSO qui nécessitait un traitement avec des corticostéroïdes oraux ou parentéraux pendant plus de 2 semaines au cours des 24 dernières semaines avant de signer le formulaire de consentement éclairé (ICF)
9. Réception d'une thérapie étudiante de moins de 3 mois ou 5 demi-vies d'élimination médicamenteuse (selon la plus longue) avant la première administration du traitement à l'étude et pendant l'étude

10. Utilisation des médicaments topiques / émollients suivants qui pourraient affecter l'évaluation de l'activité de la maladie pendant au moins 2 semaines avant la base (jour 0) et tout au long de l'étude:

    1. Corticostéroïdes topiques ou modulateurs immunitaires topiques (par ex. tacrolimus ou pimecrolimus)
    2. Topique phosphodiestérase de type 4 (PDE 4) inhibiteur ou inhibiteur de JAK ou agonistes des récepteurs d'hydrocarbures aryles
    3. Antihistaminiques topiques ou systémiques
    4. Utilisation d'émollients.

11. Réception de l'une des thérapies exclues suivantes selon les éléments ci-dessous et tout au long de l'étude:

    1. Rétinoïdes oraux dans les 2 semaines du jour 0
    2. Thérapie systémique immunosuppressive / immunomodulation (comme mais sans s'y limiter les glucocorticoïdes systémiques, la cyclosporine, le mycophénolate mofetil, le méthotrexate, l'azathioprine, l'apremilast ou le JAK oral inhibant des agents ou une photothérapie dans les 4 semaines avant la visite de dépistage. La dose stable de budésonide inhalé max 1200UG (ou équivalent) est autorisée.
    3. Toute thérapie cellulaire épuissant, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 autre que anti-CD20 telles que le rituximab, l'ocrélizumab et l'ofatumumab. Les patients qui ont reçu du rituximab ou d'autres agents sélectifs d'épuisement des lymphocytes B (y compris des agents expérimentaux) sont éligibles s'ils n'ont pas reçu une telle thérapie pendant au moins 1 an avant le dépistage
12. Les biologiques ont creusé, y compris, mais sans s'y limiter, du dupilulumab, du tralokinumab, de l'ustekinumab, du secukinumab, de l'ixikizumab, des inhibiteurs anti-TNF dans les 8 semaines ou 5 à une demi-vie de médicament, ce qui est plus long et tout au long de l'étude
13. Échec des produits biologiques dus à l'efficacité, y compris, mais sans s'y limiter, du dupilumab, du tralokinumab, de l'ustekinumab, du secukinumab, de l'ixikizumab, des inhibiteurs anti-TNF
14. Photothérapie PUVA ou UVB dans les 4 semaines précédant le jour 0 et tout au long de l'étude.
15. Le sujet présente des preuves cliniques ou de laboratoire d'une infection active ou latente tuberculose (TB) à un dépistage évalué par Quantiferon-TB-Gold ou un test cutané dérivé des protéines purifié ou équivalent (ou les deux si nécessaire selon les directives locales) et la radiographie thoracique. Les rayons X thoraciques prises dans les 2 mois précédant le dépistage peuvent être utilisés au lieu de le dépistage s'il existe une documentation ne montrant aucune preuve d'infection ou de tumenceur comme lue par un médecin qualifié.
16. Toute infection active ou récurrente dans 1) les 8 dernières semaines avant le dépistage nécessitant IV / hospitalisation ou 2) les 2 dernières semaines avant le dépistage nécessitant des antibiotiques oraux.

17. Valeurs de laboratoire des éléments suivants lors de la visite de dépistage:

    1. Hémoglobine <11 g / dl
    2. WBC <3,5x109 / L
    3. Nombre de neutrophiles absolus (ANC) <1500 cellules / µl, (ou <1200 cellules / µl pour les participants d'origine africaine qui sont noirs)
    4. Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase> 2,0 x la limite supérieure de la normale (uln) ou de la bilirubine> = uln;
    5. Bilirubin> uln
    6. Plaquettes <100 000 cellules / [mm ^ 3] (10 ^ 9 / L)
    7. Résultats du laboratoire de dépistage anormal cliniquement significatif tels qu'évalués par l'investigateur
18. A aggravé de manière aiguë la fonction rénale au cours des 3 derniers mois avant le dépistage ou le DFG estimé par l'équation de la créatinine CDK-EPI avec un ajustement pour la surface corporelle <60 ml / min.
19. Le sujet a une conclusion cliniquement significative sur l'ECG à 12 dérivations lors du dépistage ou de l'admission. Remarque: un intervalle QTC (F) de> 450 ms chez les participants masculins ou> 470 ms chez les participants sera la base de l'exclusion de l'étude. L'ECG peut être répété une fois à des fins de confirmation si les valeurs initiales obtenues dépassent les limites spécifiées.
20. Sujet avec des résultats positifs pour HBSAG (antigènes de surface de l'hépatite B) et / ou HBCAB (anticorps de base de l'hépatite B) et / ou HCV AB (anticorps hépatites C) confirmés par l'ARN du VHC et / ou le VIH AB (anticorps du virus de l'immunodéficience humaine).
21. Perte de sang> 250 ml ou a donné du sang dans les 56 jours ou a donné du plasma dans les 7 jours suivant le dépistage.
22. La vaccination récente avec des vaccins atténués vivants tels que la grippe, le MMR, l'herpès zoster, la varicelle, la fièvre jaune, le vaccin contre le rotavirus, etc., ou les vaccins inactivés tels que l'hépatite A, le vaccin contre la rage, etc. 30 jours avant le dépistage de la visite de visibilité
23. Le sujet a connu une sensibilité à l'une des composantes du produit d'enquête.
24. Le sujet est le personnel du site d'investigation, le personnel du sponsor ou un membre de leurs familles immédiates (conjoint, parent, enfant ou frère, qu'il soit biologique ou légalement adopté).