Sikkerhed og farmakokinetik af LPX-TI641 i atopisk dermatitis og psoriasis

Inkluderingskriterier:

1. Emnet har underskrevet en informeret samtykkeformular (ICF) inden der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer
2. ≥ 18 år gammel, uanset deres race og etnicitet.
3. Body Mass Index (BMI) 18.0-40.0 Kg/m2, inklusive, ved screening.
4. Deltagerne er villige og i stand til at overholde kravene til at studere protokollen og begrænsninger, herunder, men ikke begrænset til planlagte polikliniske besøg, indpatientophold, laboratorieundersøgelser og 12-bly EKG'er.
5. Emnet skal vurderes at være ved godt helbred af efterforskeren for at deltage i undersøgelsen, baseret på kliniske evalueringer, herunder laboratoriesikkerhedstest, medicinsk historie, fysisk undersøgelse, vitale tegn og 12-bly EKG afsluttet ved screeningsbesøget og inden den første dosis af studiemedicin.

6. Kvindelig emne er postmenopausal (mindst 1 år; skal bekræftes af FSH, hvis mindre end 2 år siden sidste menstruationsperiode), permanent steriliseret (f.eks. Tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) eller hvis det fødedygtige potentiale og engageret i seksuel aktivitet, der kan resultere i graviditet, skal acceptere at bruge to af de meget effektive præventionsmetoder, der er anført nedenfor. Mandlige deltagere med en partner af det fødedygtige potentiale skal også acceptere at bruge to af de meget effektive præventionsmetoder, der er anført nedenfor mellem dem og deres partner. Dette kriterium skal følges fra screeningsbesøg 6 uger efter den sidste dosis hos kvinder og i 90 dage efter den sidste dosis for mænd.

   Følgende gælder for alle kvindelige deltagere med det fødedygtige potentiale og kvindelige partnere af mandlige deltagere, der er indskrevet i undersøgelsen.

   1. Implanterbar progestogen-hormon-prævention forbundet med inhibering af ægløsning.
   2. Intrauterin enhed.
   3. Intrauterin hormonfrigivende system.
   4. Bilateral tubal okklusion.
   5. Kombineret (østrogen- og progestogenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:
   6. Oral
   7. Intravaginal
   8. Transdermal
   9. Injicerbar
   10. Progestogen-kun hormon-prævention (oral eller injicerbar) forbundet med inhibering af ægløsning.
   11. Vasektomiseret partner
   12. Seksuel afholdenhed -Dette betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis de defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesinterventionen. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres om undersøgelsens varighed og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

   13. En kombination af mandlige kondomer med enten cervikal cap, membran eller svamp med spermicid (dobbelt-barrier-metoder)

       Følgende gælder for alle mandlige deltagere i undersøgelsen:

   14. Seksuel afholdenhed- Dette betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis de defineres som afståelse fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesinterventionen. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres for undersøgelsen og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.
   15. En kombination af mandlige kondomer med enten cervikal cap, membran eller svamp med spermicid (dobbelt-barrier-metoder).
   16. Vasektomi

7. Negativt serum B-human chorionisk gonadotropin-test ved screening (for alle kvinder) og negativ uringraviditet ved randomisering (dag 1) (hunner af fødedygtige potentiale) før administration af undersøgelsesprodukt.

   Til atopisk dermatitis -kohort:

8. Diagnose af AD mindst 12 måneder før screening, som defineret af American Academy of Dermatology: Retningslinjer for pleje af håndtering af atopisk dermatitis (Eichenfield 2014):

   1. Easi score ≥ 16 ved screening og baseline (dag 0)
   2. Viga -score på ≥3 ved screening og baseline (dag 0)
   3. ≥10% af kropsoverfladearealet (BSA) involvering ved screening og baseline (dag 0)
   4. Peak pruritis nrs≥4 (gennemsnitlig score for daglige scoringer 7 dage før dag 0)

9. Historie, dokumenteret af en læge og/eller efterforsker, af utilstrækkelig respons på eksisterende aktuelle medicin inden for 6 måneder forud for screening, eller historie med intolerance over for topisk terapi som defineret af mindst 1 af følgende:

   1. Manglende evne til at opnå god sygdomskontrol defineret som mild sygdom eller bedre (f.eks. IgA≤2) efter brug af mindst en mellemstor strømt -kortikosteroid (TC'er) i mindst 4 uger, eller for den maksimale varighed, der er anbefalet af produktet, der ordinerer information (f.eks. 14 dage for super potent TC'er), som er kortere (BEMÆRK: En TCS kan anvendes med eller uden topisk beregning af beregninger
   2. Dokumenteret historie med klinisk signifikante bivirkninger med brugen af ​​TC'er, såsom hudatrofi, allergiske reaktioner eller systemiske effekter, der efter efterforskerens mening opvejer fordelene ved tilbagebetaling
   3. Mislykkede systemiske terapier beregnet til behandling af AD inden for 6 måneder forud for screening (vil blive betragtet som at have utilstrækkelig respons på topisk terapi)

10. Dokumenteret historie med klinisk signifikante bivirkninger med brugen af ​​TC'er, såsom hudatrofi, allergiske reaktioner eller systemiske effekter, der efter efterforskerens mening opvejer fordelene ved tilbagebetaling

    Til plaque psoriasis -kohort:

11. Bekræftet diagnose af plaque psoriasis i mindst 6 måneder før baseline (dag 0)
12. Plaque psoriasis, der involverer ≥10% kropsoverfladeareal (BSA) i den berørte hud, bortset fra ansigtet og hovedbunden ved screening og baseline (dag 0)
13. Static Physician's Global Assessment (SPGA) score ≥3 ved screening og baseline (dag 0)
14. PASI -score på ≥12 ved screening og baseline (dag 0)
15. Emnet skal være kandidat til fototerapi eller systemisk terapi
16. Emnet havde ingen signifikant opblussen i psoriasis i mindst 3 måneder før screening

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om klinisk signifikante medicinske tilstande eller enhver anden grund, at efter PI's mening ville forstyrre individets deltagelse i denne undersøgelse
2. Historie om klinisk signifikant stof- eller alkoholmisbrug pr. PI's mening inden for de sidste 6 måneder.
3. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder, der i øjeblikket gennemgår infertilitetsbehandlinger eller kvinder, der har til hensigt at blive gravide i studietid eller i 6 uger efter sidste dosis.
4. Tilstedeværelse af hudkomorbiditeter, der ville forstyrre undersøgelsesvurderingen eller responsen på behandling
5. Enhver kendt historie med malignitet inden for 5 år end fuldstændigt behandlet ikke-metastatisk basalcellekarcinomer eller pladecellekarcinomer i huden eller lokaliseret karcinom in situ af livmoderhalsen.
6. Patienter, der i øjeblikket oplever en hudinfektion, der kræver behandling eller i øjeblikket behandles med aktuelle eller systemiske antibiotika
7. Symptomatisk herpes zoster inden for 3 måneder efter screening

8. Til plakets psoriasis -kohort

   1. Ustabile former for PSO (akut guttat PSO, psoriasis erythroderma, generaliseret pustulær PSO eller anden ustabil form, der bedømmes af efterforskeren) eller medikamentinduceret psoriasis.
   2. Historie om enhver ikke-PSO-sygdom, der krævede behandling med oral eller parenterale kortikosteroider i mere end 2 uger inden for de sidste 24 uger før underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
9. Modtagelse af en undersøgelsesbehandling mindre end 3 måneder eller 5 lægemiddel-eliminering halveringstider (alt efter hvad der er længere) inden første administration af undersøgelsesbehandling og under undersøgelsen

10. Brug af følgende aktuelle medicin/blødgøringsmidler, der kan påvirke vurdering af sygdomsaktivitet i mindst 2 uger før baseline (dag 0) og gennem hele undersøgelsen:

    1. Topiske kortikosteroider eller aktuelle immunmodulatorer (f.eks. tacrolimus eller pimecrolimus)
    2. Topiske phosphodiesterase type 4 (PDE 4) hæmmer eller JAK -hæmmere eller aryl -carbonhydridreceptoragonister
    3. Aktuelle eller systemiske antihistaminer
    4. Brug af blødgøringsmidler.

11. Modtagelse af et af følgende ekskluderede terapier i henhold til nedenfor og i hele undersøgelsen:

    1. Orale retinoider inden for 2 uger efter dag 0
    2. Systemisk immunsuppressiv/immunmodulerende terapi (såsom men ikke begrænset til systemiske glukokortikoider, cyclosporin, mycophenolat mofetil, methotrexat, azathioprin, apremilast eller oral JAK -hæmmende midler eller fototerapi inden for 4 uger før screening besøg. Stabil dosis på Max 1200ug -inhaleret budesonid (eller tilsvarende) er tilladt.
    3. Enhver celle-udtømningsterapi, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 bortset fra anti-CD20, såsom rituximab, ocrelizumab og ofatumumab. Patienter, der har modtaget rituximab eller andre selektive B -lymfocyt -udtømmelsesmidler (inklusive eksperimentelle midler), er berettigede, hvis de ikke har modtaget en sådan terapi i mindst 1 år før screening
12. Biologiske graver, inklusive, men ikke begrænset til dupilumab, tralokinumab, ustekinumab, secukinumab, ixikizumab, anti-TNF-hæmmere inden for 8 uger eller 5 medikamenteliminering af halveringstid, alt efter hvad der er længere og i hele undersøgelsen
13. Mislykket biologi på grund af effektivitet inklusive, men ikke begrænset til dupilumab, tralokinumab, ustekinumab, secukinumab, ixikizumab, anti-TNF-hæmmere
14. PUVA eller UVB -fototerapi inden for 4 uger før dag 0 og under hele undersøgelsen.
15. Emne har klinisk eller laboratoriebevis for aktiv eller latent tuberkulose (TB) -infektion ved screening som vurderet ved kvantiferon-TB-guld eller en oprenset proteindivativ hudtest eller tilsvarende (eller begge dele om nødvendigt pr. Lokale retningslinjer) og røntgenbillede af brystet. Røntgenbilleder i brystet taget inden for 2 måneder før screening kan bruges i stedet for under screening, hvis der er dokumentation, der ikke viser noget bevis for infektion eller malignitet som læst af kvalificeret læge.
16. Enhver aktiv eller tilbagevendende infektion inden for 1) de sidste 8 uger før screening, der kræver IV/hospitalisering eller 2) de sidste 2 uger før screening, der krævede orale antibiotika.

17. Laboratorieværdier for følgende ved screeningsbesøget:

    1. Hæmoglobin <11 g/dl
    2. WBC <3,5x109/l
    3. Absolut Neutrophil Count (ANC) <1500 celler/µl, (eller <1200 celler/µl for deltagere af afrikansk afstamning, der er sorte)
    4. Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase> 2,0 x Den øvre grænse for normal (ULN) eller bilirubin> = ULN;
    5. Bilirubin> uln
    6. Blodplader <100.000 celler/[mm^3] (10^9/L)
    7. Klinisk signifikante unormale screeningslaboratorieresultater som evalueret af efterforskeren
18. Akut forværret nyrefunktion inden for de sidste 3 måneder før screening eller estimeret GFR ved CDK-EPI-kreatinin-ligning med justering for kropsoverfladeareal <60 ml/min.
19. Emnet har ethvert klinisk signifikant fund på 12-bly EKG ved screening eller optagelse. Bemærk: QTC (F) interval på> 450 msek hos mandlige deltagere eller> 470 msek hos kvindelige deltagere vil være grundlaget for udelukkelse fra undersøgelsen. EKG kan gentages én gang til bekræftende formål, hvis de opnåede startværdier overstiger de angivne grænser.
20. Emne med positive resultater for HBsAg (hepatitis B -overfladeantigener) og/eller HBCAB (hepatitis B -kerneantistoffer) og/eller HCV AB (hepatitis C -antistoffer) bekræftet af HCV RNA og/eller HIV AB (human immundefektvirusantistoffer).
21. Blodtab på> 250 ml eller doneret blod inden for 56 dage eller doneret plasma inden for 7 dage efter screening.
22. Nylig vaccination med levende dæmpede vacciner såsom influenza, MMR, herpes zoster, varicella, gul feber, rotavirusvaccine osv. Eller inaktiverede vacciner som hepatitis A, rabiesvaccine osv. 30 dage før screeningsbesøg
23. Emnet har kendt følsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesproduktet.
24. Emne er efterforskningsstedets personale, sponsorpersonale eller et medlem af deres nærmeste familier (ægtefælle, forælder, barn eller søskende om biologisk eller lovligt adopteret).