Segurança e farmacocinética de LPX-TI641 em dermatite atópica e psoríase

Critérios de inclusão:

1. O sujeito assinou um formulário de consentimento informado (ICF) antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado
2. ≥ 18 anos, independentemente de sua raça e etnia.
3. Índice de massa corporal (IMC) 18.0-40.0 kg/m2, inclusive, na triagem.
4. Os participantes estão dispostos e capazes de aderir a estudar requisitos e restrições de protocolo, incluindo, entre outros, visitas ambulatoriais programadas, estadia de internação, testes de laboratório e ECGs de 12 líderes.
5. O sujeito deve ser considerado de boa saúde pelo investigador para participar do estudo, com base em avaliações clínicas, incluindo testes de segurança do laboratório, histórico médico, exame físico, sinais vitais e ECG de 12 chumentes concluídos na visita de triagem e antes da primeira dose do medicamento do estudo.

6. O sujeito feminino é pós -menopausa (pelo menos 1 ano; a ser confirmado pelo FSH se menos de 2 anos desde o último período menstrual), permanentemente esterilizado (por exemplo oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral) ou se de potencial de gravidez e envolvido em atividade sexual que pode resultar na gravidez deve concordar em usar qualquer dois dos métodos de contracepção altamente eficazes listados abaixo. Os participantes do sexo masculino com um parceiro de potencial de gravidez também devem concordar em usar dois dos métodos de contracepção altamente eficazes listados abaixo entre eles e seu parceiro. Esse critério deve ser seguido da visita à triagem a 6 semanas após a última dose em mulheres e por 90 dias após a última dose para os homens.

   O seguinte se aplica a todas as participantes do sexo feminino com potencial de gravidez e parceiros de participantes do sexo masculino inscritos no estudo.

   1. Contracepção de hormônio apenas progestogênio implantável associado à inibição da ovulação.
   2. Dispositivo intra -uterino.
   3. Sistema de liberação de hormônios intra-uterina.
   4. Oclusão tubária bilateral.
   5. Contracepção hormonal combinada (estrogênio e progestogênio) associada à inibição da ovulação:
   6. Oral
   7. Intravaginal
   8. Transdérmico
   9. Injetável
   10. Contracepção de hormônios somente progestogênio (oral ou injetável) associada à inibição da ovulação.
   11. Parceiro vasectomizado
   12. A abstinência sexual -esse é considerado um método altamente eficaz apenas se definido como abster -se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado à intervenção do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada sobre a duração do estudo e o estilo de vida preferido e usual do participante.

   13. Uma combinação de preservativos masculinos com tampa cervical, diafragma ou esponja com espermicida (métodos de barreira dupla)

       O seguinte se aplica a todos os participantes do sexo masculino do estudo:

   14. Abstinência sexual- Isso é considerado um método altamente eficaz apenas se definido como abster-se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado à intervenção do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada para o estudo e o estilo de vida preferido e usual do participante.
   15. Uma combinação de preservativos masculinos com tampa cervical, diafragma ou esponja com espermicida (métodos de barreira dupla).
   16. Vasectomia

7. Teste sérico negativo de gonadotrofina B-humana sérica B na triagem (para todas as mulheres) e gravidez na urina negativa na randomização (dia 1) (fêmeas do potencial de gravidez) antes da administração do produto investigacional.

   Para coorte de dermatite atópica:

8. Diagnóstico de DA pelo menos 12 meses antes da triagem, conforme definido pela Academia Americana de Dermatologia: Diretrizes de Cuidado para o Gerenciamento da Dermatite Atópica (Eichenfield 2014):

   1. Pontuação EASI ≥ 16 na triagem e linha de base (dia 0)
   2. Pontuação VIGA de ≥3 na triagem e linha de base (dia 0)
   3. ≥10% do envolvimento da área da superfície corporal (BSA) na triagem e na linha de base (dia 0)
   4. PAIXO PRURITE NRSF (pontuação média das pontuações diárias 7 dias antes do dia 0)

9. História, documentada por um médico e/ou investigador, de resposta inadequada aos medicamentos tópicos existentes dentro de 6 meses anteriores à triagem, ou histórico de intolerância à terapia tópica, conforme definido por pelo menos 1 dos seguintes:

   1. A incapacidade de alcançar um bom controle de doenças definido como doença leve ou melhor (por exemplo, IgA≤2) após o uso de pelo menos um corticosteróide tópico de potência média (TCS) por pelo menos 4 semanas, ou para a duração máxima recomendada pela inimência do produto: a cálculo de informações sobre o SUPERT (por exemplo, 14 dias para o TCs), sem que seja o que é o que é o que é o que é o que é o que é o que é o que é o que é o que é o que é o que é o que é o que pode ser usado para que a cálculo de informações sobre a prescrição de que a prescrição é usada (por exemplo, 14 dias para o TCs).
   2. História documentada de reações adversas clinicamente significativas com o uso de TCs, como atrofia da pele, reações alérgicas ou efeitos sistêmicos que, na opinião do investigador, superam os benefícios do retratamento
   3. Terapias sistêmicas com falha destinadas a tratar a DA dentro de 6 meses antes da triagem (será considerada como tendo resposta inadequada à terapia tópica)

10. História documentada de reações adversas clinicamente significativas com o uso de TCs, como atrofia da pele, reações alérgicas ou efeitos sistêmicos que, na opinião do investigador, superam os benefícios do retratamento

    Para a coorte de psoríase da placa:

11. Diagnóstico confirmado de psoríase da placa por pelo menos 6 meses antes da linha de base (dia 0)
12. Psoríase da placa envolvendo ≥10% de área da superfície corporal (BSA) na pele afetada que não seja a face e o couro cabeludo na triagem e na linha de base (dia 0)
13. Pontuação de Avaliação Global do Médico estático (SPGA) ≥3 na triagem e linha de base (dia 0)
14. PASI Pontuação ≥12 na triagem e linha de base (dia 0)
15. O sujeito deve ser candidato à fototerapia ou terapia sistêmica
16. O sujeito não teve brilho significativo na psoríase por pelo menos 3 meses antes da triagem

Critérios de exclusão:

1. História de condições médicas clinicamente significativas ou qualquer outro motivo que, na opinião do PI, interferiria na participação do sujeito neste estudo
2. História de abuso clinicamente significativo de drogas ou álcool de acordo com a opinião do PI nos últimos 6 meses.
3. Mulheres ou mulheres grávidas ou em lactação atualmente em tratamentos de infertilidade ou mulheres que pretendem engravidar durante o tempo de estudo ou por 6 semanas após a última dose.
4. Presença de comorbidades da pele que interfeririam na avaliação do estudo ou resposta ao tratamento
5. Qualquer história conhecida de malignidade dentro de 5 anos, exceto carcinomas de células basais não metastáticos completamente tratados ou carcinomas de células escamosas da pele ou carcinoma localizado in situ do colo do útero.
6. Pacientes que atualmente estão experimentando uma infecção na pele que requer tratamento ou estão sendo tratados atualmente, com antibióticos tópicos ou sistêmicos
7. Herpes Zoster sintomático dentro de 3 meses após a triagem

8. Para a coorte de psoríase da placa,

   1. Formas instáveis ​​de PSO (PSO de Guttato agudo, eritroderma psoriático, PSO pustular generalizado ou outra forma instável, como julgada pelo investigador) ou psoríase induzida por drogas.
   2. História de qualquer doença não-PSO que exigisse tratamento com corticosteróides orais ou parenterais por mais de 2 semanas nas últimas 24 semanas antes da assinatura do Formulário de Consentimento Informado (ICF)
9. Recebimento de uma terapia de investigação com menos de 3 meses ou 5 meias-elimes de drogas (o que for mais longo) antes da primeira administração do tratamento do estudo e durante o estudo

10. Uso dos seguintes medicamentos tópicos/emolientes que podem afetar a avaliação da atividade da doença por pelo menos 2 semanas antes da linha de base (dia 0) e ao longo do estudo:

    1. Corticosteróides tópicos ou moduladores imunológicos tópicos (por exemplo tacrolimus ou pimecrolimus)
    2. Fosfodiesterase tópica tipo 4 (inibidor de PDE 4) ou inibidores de JAK ou agonistas do receptor de aril hidrocarboneto
    3. Anti -histamínicos tópicos ou sistêmicos
    4. Uso de emolientes.

11. Recebimento de qualquer uma das seguintes terapias excluídas, conforme abaixo e ao longo do estudo:

    1. Retinóides orais dentro de 2 semanas após o dia 0
    2. Terapia imunossupressora/imunomoduladora sistêmica (como mas não limitada a glicocorticóides sistêmicos, ciclosporina, micofenolato mofetil, metotrexato, azatioprina, apremilast ou JAK oral inibindo agentes ou fototerapia dentro de 4 semanas antes da visita à triagem. A dose estável de budesonida inalada no máximo 1200ug é permitida (ou equivalente).
    3. Qualquer terapia de esgotamento de células, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, exceto anti-CD20, como rituximabe, ocrelizumab e ofatumumab. Pacientes que receberam rituximabe ou outros agentes de depleção de linfócitos B seletivos (incluindo agentes experimentais) são elegíveis se não receberam essa terapia há pelo menos 1 ano antes da triagem
12. Os biológicos cavam, incluindo, entre outros, dupilumab, tralokinumab, ustekinumab, secukinumab, ixikizumab, inibidores anti-TNF dentro de 8 semanas ou 5 half-lives de eliminação de drogas, o que for mais longo e durante todo o estudo
13. Os biológicos fracassados ​​devido à eficácia, incluindo, entre outros
14. Puva ou fototerapia UVB dentro de 4 semanas antes do dia 0 e durante todo o estudo.
15. O sujeito possui evidências clínicas ou laboratoriais de infecção por tuberculose ativa ou latente (TB) na triagem avaliada por Quantiferon-TB-Gold ou um teste da pele derivada de proteína proteica purificada ou equivalente (ou se necessário, por diretrizes locais) e raios X torácicos. Os raios X de tórax tomados dentro de 2 meses antes da triagem podem ser usados ​​em vez de durante a triagem, se houver documentação que não seja uma evidência de infecção ou malignidade, conforme lido pelo médico qualificado.
16. Qualquer infecção ativa ou recorrente em 1) nas últimas 8 semanas antes da triagem que exige IV/hospitalização ou 2) nas últimas 2 semanas antes da triagem que requer antibióticos orais.

17. Valores laboratoriais do seguinte na visita de triagem:

    1. Hemoglobina <11 g/dl
    2. WBC <3,5x109/l
    3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1500 células/µl (ou <1200 células/µl para participantes de descendência africana que são negras)
    4. Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase> 2,0 x o limite superior do normal (ULN) ou bilirrubina> = ULN;
    5. Bilirrubin> Uln
    6. Plaquetas <100.000 células/[mm^3] (10^9/L)
    7. Resultados de triagem anormal clinicamente significativa, avaliados pelo investigador
18. Piorou agudamente a função renal nos últimos 3 meses antes da triagem ou TFG estimada pela equação de creatinina CDK-EPI com ajuste para a área da superfície corporal <60 ml/min.
19. O sujeito tem qualquer achado clinicamente significativo no ECG de 12 derivações na triagem ou admissão. Nota: intervalo de QTC (f)> 450 ms em participantes do sexo masculino ou> 470 ms em participantes femininos será a base para exclusão do estudo. O ECG pode ser repetido uma vez para fins confirmatórios se os valores iniciais obtidos excederem os limites especificados.
20. Sujeito com resultados positivos para HbsAg (antígenos da superfície da hepatite B) e/ou HBCAB (anticorpos do núcleo da hepatite B) e/ou HCV AB (anticorpos da hepatite C) confirmados pelo RNA do HCV e/ou HIV AB (anticorpos do vírus da imunodeficiência humana).
21. Perda de sangue> 250 ml ou sangue doado dentro de 56 dias ou doado plasma dentro de 7 dias após a triagem.
22. Vacinação recente com vacinas vidas atenuadas, como influenza, MMR, herpes zoster, varicela, febre amarela, vacina contra rotavírus, etc. ou vacinas inativadas como hepatite A, vacina contra raiva, etc. 30 dias antes da visita de triagem
23. O sujeito conhece a sensibilidade a qualquer um dos componentes do produto investigacional.
24. O assunto é pessoal do local investigativo, pessoal de patrocinador ou membro de suas famílias imediatas (cônjuge, pai, filho ou irmão biológico ou legalmente adotado).