Veiligheid en farmacokinetiek van LPX-TI641 bij atopische dermatitis en psoriasis

Inclusiecriteria:

1. Onderwerp heeft een geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekend voordat alle studiespecifieke procedures worden uitgevoerd
2. ≥ 18 jaar oud, ongeacht hun ras en etniciteit.
3. Body Mass Index (BMI) 18.0-40.0 KG/M2, inclusief, op screening.
4. Deelnemers zijn bereid en in staat zich te houden aan het bestuderen van protocolvereisten en beperkingen, inclusief maar niet beperkt tot geplande poliklinische bezoeken, intramurale verblijf, laboratoriumtests en 12-lead ECG's.
5. Het onderwerp moet door de onderzoeker in goede gezondheid worden beoordeeld om deel te nemen aan het onderzoek, op basis van klinische evaluaties, waaronder laboratoriumveiligheidstests, medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale tekenen en 12-lead ECG voltooid bij het screeningbezoek en voorafgaand aan de eerste dosis studiegedrugs.

6. Vrouwelijk onderwerp is postmenopauzaal (ten minste 1 jaar; te bevestigen door FSH indien minder dan 2 jaar sinds de laatste menstruatieperiode), permanent gesteriliseerd (b.v. Tubale occlusie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie) of als van het vruchtbaar potentieel en betrokken zijn bij seksuele activiteit die kan leiden tot zwangerschap, moet overeenkomen om twee van de zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die hieronder worden vermeld. Mannelijke deelnemers met een partner van het vruchtbare potentieel moeten ook overeenkomen om twee van de zeer effectieve anticonceptiemethoden die hieronder worden vermeld tussen hen en hun partner te gebruiken. Dit criterium moet worden gevolgd van screeningbezoek tot 6 weken na de laatste dosis bij vrouwen en gedurende 90 dagen na de laatste dosis voor mannen.

   Het volgende is van toepassing op alle vrouwelijke deelnemers met een vruchtbaar potentieel en vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers die zijn ingeschreven voor het onderzoek.

   1. Implanteerbare alleen-progestogeen hormoonanticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie.
   2. Intra -uteriene apparaat.
   3. Intra-uteriene hormoonafgifte systeem.
   4. Bilaterale tubale occlusie.
   5. Gecombineerde (oestrogeen- en progestogeen-bevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie:
   6. Mondeling
   7. Intravaginaal
   8. Transdermaal
   9. Injecteerbaar
   10. Progestogeen alleen hormoonanticonceptie (mondeling of injecteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie.
   11. Vasectomized partner
   12. Seksuele onthouding -Dit wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele periode van risico geassocieerd met de onderzoeksinterventie. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd over de duur van de studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

   13. Een combinatie van mannelijke condooms met ofwel cervicale dop, diafragma of spons met spermicide (methoden met dubbele barrière)

       Het volgende is van toepassing op alle mannelijke deelnemers in de studie:

   14. Seksuele onthouding- Dit wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele risico-periode geassocieerd met de onderzoeksinterventie. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd voor de studie en de voorkeur en de gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.
   15. Een combinatie van mannelijke condooms met ofwel cervicale dop, diafragma of spons met spermicide (methoden met dubbele barrière).
   16. Vasectomie

7. Negatief serum B-human chorion gonadotropinest bij screening (voor alle vrouwen) en negatieve urine-zwangerschap bij randomisatie (dag 1) (vrouwen van vruchtbaar potentieel) voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct.

   Voor atopisch dermatitis cohort:

8. Diagnose van AD ten minste 12 maanden voorafgaand aan de screening, zoals gedefinieerd door de American Academy of Dermatology: Richtlijnen voor zorg voor het beheer van atopische dermatitis (Eichenfield 2014):

   1. EASI -score ≥ 16 bij screening en basislijn (dag 0)
   2. Viga -score van ≥3 bij screening en basislijn (dag 0)
   3. ≥10% van de betrokkenheid van het lichaamsoppervlak (BSA) bij screening en basislijn (dag 0)
   4. Piek PruRitis NRS ≥4 (gemiddelde score van dagelijkse scores 7 dagen voor dag 0)

9. Geschiedenis, gedocumenteerd door een arts en/of onderzoeker, van onvoldoende reactie op bestaande actuele medicijnen binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, of geschiedenis van intolerantie voor topische therapie zoals gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende:

   1. Onvermogen om een ​​goede ziektebestrijding te bereiken die wordt gedefinieerd als milde ziekte of beter (bijvoorbeeld IGA≤2) na gebruik van ten minste een middelgrote potentie topical corticosteroïde (TCS) gedurende ten minste 4 weken, of voor de maximale duur aanbevolen door het product voorschrijvende informatie (bijvoorbeeld 14 dagen voor superkrachtige TCS), wat is gepland met of zonder topische calcineureur. [Tcnis])
   2. Gedocumenteerde geschiedenis van klinisch significante bijwerkingen met het gebruik van TC's, zoals huidatrofie, allergische reacties of systemische effecten die, naar de mening van de onderzoeker, opwegen tegen de voordelen van de herbehandeling
   3. Mislukte systemische therapieën bedoeld om AD binnen 6 maanden voorafgaand aan screening te behandelen (zal worden beschouwd als een onvoldoende respons op actuele therapie)

10. Gedocumenteerde geschiedenis van klinisch significante bijwerkingen met het gebruik van TC's, zoals huidatrofie, allergische reacties of systemische effecten die, naar de mening van de onderzoeker, opwegen tegen de voordelen van de herbehandeling

    Voor plaque psoriasis cohort:

11. Bevestigde diagnose van plaque psoriasis gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de basislijn (dag 0)
12. Plaque psoriasis met ≥10% lichaamsoppervlak (BSA) in de getroffen huid dan het gezicht en de hoofdhuid bij screening en basislijn (dag 0)
13. Static Physician's Global Assessment (SPGA) score ≥3 bij screening en basislijn (dag 0)
14. PASI -score van ≥12 bij screening en basislijn (dag 0)
15. Onderwerp moet kandidaat zijn voor fototherapie of systemische therapie
16. Onderwerp had geen significante flare in psoriasis gedurende minstens 3 maanden vóór de screening

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van klinisch significante medische aandoeningen of enige andere reden dat naar de mening van de PI de deelname van het onderwerp aan deze studie zou verstoren
2. Geschiedenis van klinisch significant drugs- of alcoholmisbruik volgens de mening van de PI in de afgelopen 6 maanden.
3. Zwangere of lacterende vrouwen of vrouwen die momenteel onvruchtbaarheidsbehandelingen ondergaan of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden tijdens de studie of gedurende 6 weken na de laatste dosis.
4. De aanwezigheid van huidcomorbiditeiten die de studie -beoordeling of reactie op de behandeling zouden verstoren
5. Elke bekende geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar anders dan volledig behandelde niet-metastatische basale celcarcinomen of plaveiselcelcarcinomen van de huid of gelokaliseerd carcinoom in situ van de baarmoederhals.
6. Patiënten die momenteel een huidinfectie ervaren die behandeling vereist, of momenteel wordt behandeld, met actuele of systemische antibiotica
7. Symptomatische herpes zoster binnen 3 maanden na screening

8. Voor het plaque psoriasis cohort,

   1. Onstabiele vormen van PSO (Acute Guttate PSO, Psoriatic erythroderma, gegeneraliseerde pustulaire PSO of andere onstabiele vorm zoals beoordeeld door de onderzoeker) of door drugs geïnduceerde psoriasis.
   2. Geschiedenis van elke niet-PSO-ziekte die de afgelopen 24 weken gedurende meer dan 2 weken meer dan 2 weken had behandeld met orale of parenterale corticosteroïden voordat het de geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekende
9. Ontvangst van een onderzoekstherapie minder dan 3 maanden of 5 medicijn eliminatie halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van de studiebehandeling en tijdens de studie

10. Gebruik van de volgende actuele medicijnen/verzachtende stoffen die de beoordeling van ziekteactiviteit gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de basislijn (dag 0) en gedurende de studie kunnen beïnvloeden:

    1. Actuele corticosteroïden of actuele immuunmodulatoren (bijv. tacrolimus of pimecrolimus)
    2. Topicale fosfodiesterase type 4 (PDE 4) remmer of JAK -remmers of arylkoolwaterstofreceptoragonisten
    3. Actuele of systemische antihistaminica
    4. Gebruik van verzachtende stoffen.

11. Ontvangst van een van de volgende uitgesloten therapieën volgens de onderstaande en gedurende de studie:

    1. Orale retinoïden binnen 2 weken na dag 0
    2. Systemische immunosuppressieve/immunomodulerende therapie (zoals maar niet beperkt tot systemische glucocorticoïden, cyclosporine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, azathioprine, apremilast of orale JAK -remmende middelen of fototherapie binnen 4 weken vóór het screening van bezoek. Stabiele dosis van max 1200ug geïnhaleerde budesonide (of equivalent) is toegestaan.
    3. Elke celuitputtingtherapie, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 anders dan anti-CD20 zoals rituximab, ocrelizumab en ofatumumab. Patiënten die rituximab of andere selectieve B -lymfocytenuitputingsmiddelen (inclusief experimentele middelen) hebben ontvangen, komen in aanmerking als ze een dergelijke therapie al minstens 1 jaar voorafgaand aan de screening hebben ontvangen
12. Biologics gegraven, inclusief, maar niet beperkt tot dupilumab, tralokinumab, ustekinumab, secukinumab, ixikizumab, anti-TNF-remmers binnen 8 weken of 5 drugs eliminatie halfwaardetijden, afhankelijk
13. Mislukte biologische middelen vanwege de werkzaamheid, waaronder, maar niet beperkt tot dupilumab, tralokinumab, ustekinumab, secukinumab, ixikizumab, anti-TNF-remmers
14. PUVA of UVB -fototherapie binnen 4 weken voorafgaand aan dag 0 en tijdens het onderzoek.
15. Patiënten heeft klinisch of laboratoriumbewijs van actieve of latente tuberculose (TB) -infectie bij screening zoals beoordeeld door Quantiferon-TB-Gold of een gezuiverd eiwitderivatieve huidtest of equivalent (of beide indien nodig per lokale richtlijnen) en röntgenfoto van de borst. Röntgenfoto's van de borst die binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening kunnen worden gebruikt, kunnen worden gebruikt in plaats van tijdens screening als er documentatie is die geen aanwijzingen toont voor infectie of maligniteit zoals gelezen door gekwalificeerde arts.
16. Elke actieve of terugkerende infectie binnen 1) de afgelopen 8 weken voorafgaand aan screening die IV/ziekenhuisopname vereist of 2) de afgelopen 2 weken voorafgaand aan screening die orale antibiotica vereisen.

17. Laboratoriumwaarden van het volgende bij het screeningbezoek:

    1. Hemoglobine <11 g/dl
    2. WBC <3,5x109/l
    3. Absolute neutrofielentelling (ANC) <1500 cellen/µl, (of <1200 cellen/µl voor deelnemers van Afrikaanse afkomst die zwart zijn)
    4. Aspartaat aminotransferase of alanine aminotransferase> 2.0 x De bovengrens van normale (uln) of bilirubine> = uln;
    5. Bilirubin> uln
    6. Bloedplaatjes <100.000 cellen/[mm^3] (10^9/l)
    7. Klinisch significante abnormale screening laboratoriumresultaten zoals geëvalueerd door de onderzoeker
18. Acuut verslechterde nierfunctie binnen de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan screening of geschatte GFR door CDK-EPI-creatininevergelijking met aanpassing voor lichaamsoppervlak <60 ml/min.
19. Onderwerp heeft klinisch significante bevinding op 12-lead ECG bij screening of opname. OPMERKING: QTC (f) interval van> 450 msec bij mannelijke deelnemers of> 470 msec bij vrouwelijke deelnemers zal de basis vormen voor uitsluiting van het onderzoek. ECG kan eenmaal worden herhaald voor bevestigende doeleinden als de verkregen initiële waarden de gespecificeerde limieten overschrijden.
20. Onderworpen met positieve resultaten voor HBsAg (hepatitis B oppervlakte -antigenen) en/of HBCAB (hepatitis B -kernantilichamen) en/of HCV AB (hepatitis C -antilichamen) bevestigd door HCV RNA en/of HIV AB (menselijke immunodeficiëntievirus -antibodieën).
21. Bloedverlies van> 250 ml of gedoneerd bloed binnen 56 dagen of gedoneerd plasma binnen 7 dagen na screening.
22. Recente vaccinatie met levend verzwakte vaccins zoals influenza, MMR, herpes zoster, varicella, gele koorts, rotavirusvaccin, enz., Of geïnactiveerde vaccins zoals hepatitis A, rabiësvaccin, enz.
23. Het onderwerp heeft de gevoeligheid gekend voor een van de componenten van het onderzoeksproduct.
24. Onderwerp is een onderzoekspersoneel, sponsorpersoneel of lid van hun directe families (echtgenoot, ouder, kind of broer of zus, biologisch of wettelijk aangenomen).