Seguridad y farmacocinética de LPX-TI641 en dermatitis atópica y psoriasis

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha firmado un Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se realicen los procedimientos específicos del estudio
2. ≥ 18 años, independientemente de su raza y etnia.
3. Índice de masa corporal (IMC) 18.0-40.0 KG/M2, inclusive, en la detección.
4. Los participantes están dispuestos y pueden adherirse a estudiar los requisitos y restricciones del protocolo, incluidas, entre otros, visitas ambulatorias programadas, estadía en el día de hospitalización, pruebas de laboratorio y ECG de 12 derivaciones.
5. El investigador debe juzgar al sujeto para que participe en el estudio, en base a evaluaciones clínicas, incluidas las pruebas de seguridad de laboratorio, el historial médico, el examen físico, los signos vitales y el ECG de 12 derivaciones completado en la visita de detección y antes de la primera dosis del fármaco de estudio.

6. El sujeto femenino es posmenopáusico (al menos 1 año; para ser confirmado por FSH si es de menos de 2 años desde el último período menstrual), esterilizado permanentemente (p. Ej. La oclusión de tubales, la histerectomía, la salpingectomía bilateral) o si es de potencial de maternidad y se dedica a la actividad sexual que puede resultar en el embarazo, debe aceptar usar dos de los métodos de anticoncepción altamente efectivos que se enumeran a continuación. Los participantes masculinos con una pareja del potencial de maternidad también deben aceptar usar dos de los métodos de anticoncepción altamente efectivos que se enumeran a continuación entre ellos y su pareja. Este criterio debe seguirse desde la visita de proyección a 6 semanas después de la última dosis en mujeres y durante 90 días después de la última dosis para los hombres.

   Lo siguiente se aplica a todas las participantes femeninas con potencial de maternidad y parejas femeninas de participantes masculinos inscritos en el estudio.

   1. La anticoncepción hormonal de progestógeno implantable asociada con la inhibición de la ovulación.
   2. Dispositivo intrauterino.
   3. Sistema de liberación de hormonas intrauterinas.
   4. Oclusión bilateral tubárica.
   5. La anticoncepción hormonal combinada (que contiene el estrógeno y el progestógeno) asociado con la inhibición de la ovulación:
   6. Oral
   7. Intravaginal
   8. Transdérmico
   9. Inyectable
   10. La anticoncepción hormonal de progestógeno (oral o inyectable) asociado con la inhibición de la ovulación.
   11. Socio vasectomizado
   12. Abstinencia sexual: Esto se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con la intervención del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe ser evaluada sobre la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante.

   13. Una combinación de condones masculinos con tapa cervical, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera)

       Lo siguiente se aplica a todos los participantes masculinos en el estudio:

   14. Abstinencia sexual: este se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con la intervención del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse para el estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante.
   15. Una combinación de condones masculinos con tapa cervical, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera).
   16. Vasectomía

7. Prueba negativa de gonadotropina coriónica sérica en suero en la detección (para todas las hembras) y el embarazo de orina negativa en la aleatorización (Día 1) (mujeres del potencial de maternidad) antes de la administración del producto de investigación.

   Para la cohorte de dermatitis atópica:

8. Diagnóstico de AD al menos 12 meses antes de la detección, según lo definido por la Academia Americana de Dermatología: Directrices de atención para el manejo de la dermatitis atópica (Eichenfield 2014):

   1. Puntuación EASI ≥ 16 en la detección y línea de base (día 0)
   2. puntaje VIGA de ≥3 en la detección y línea de base (día 0)
   3. ≥10% de la afectación del área de la superficie del cuerpo (BSA) en la detección y la línea de base (día 0)
   4. Pruritis máxima NRS≥4 (puntaje promedio de puntajes diarios 7 días antes del día 0)

9. Historia, documentada por un médico y/o investigador, de respuesta inadecuada a los medicamentos tópicos existentes dentro de los 6 meses de detección anterior, o historial de intolerancia a la terapia tópica, tal como se define por al menos 1 de los siguientes:

   1. Incapacidad para lograr un buen control de la enfermedad definida como enfermedad leve o mejor (por ejemplo, IGA≤2) después del uso de al menos un corticosteroides tópicos de potencia media (TCS) durante al menos 4 semanas, o para la máxima duración recomendada por el producto prescrito (por ejemplo, 14 días para TCS súper potentes), cualquiera que sea más baja (nota: un TCS puede usarse con o sin topicales de calcinesuros).
   2. Historial documentado de reacciones adversas clínicamente significativas con el uso de TCS, como la atrofia de la piel, las reacciones alérgicas o los efectos sistémicos que, en opinión del investigador, superan los beneficios del retratamiento
   3. Terapias sistémicas fallidas destinadas a tratar la EA dentro de los 6 meses de detección anterior (se considerará que tiene una respuesta inadecuada a la terapia tópica)

10. Historial documentado de reacciones adversas clínicamente significativas con el uso de TCS, como la atrofia de la piel, las reacciones alérgicas o los efectos sistémicos que, en opinión del investigador, superan los beneficios del retratamiento

    Para la cohorte de psoriasis de placa:

11. Diagnóstico confirmado de psoriasis de placa durante al menos 6 meses antes de la línea de base (día 0)
12. Psoriasis de placa que involucra ≥10% de área de superficie corporal (BSA) en la piel afectada que no sea la cara y el cuero cabelludo en la detección y la línea de base (día 0)
13. Puntuación de la evaluación global del médico estático (SPGA) ≥3 en la detección y línea de base (día 0)
14. Puntaje PASI de ≥12 en la detección y línea de base (día 0)
15. El sujeto debe ser candidato para fototerapia o terapia sistémica
16. El sujeto no tuvo un destello significativo en la psoriasis durante al menos 3 meses antes de la detección

Criterios de exclusión:

1. Historia de afecciones médicas clínicamente significativas o cualquier otra razón que, en opinión del PI, interferiría con la participación del sujeto en este estudio
2. Historia de abuso de drogas o alcohol clínicamente significativos según la opinión del PI en los últimos 6 meses.
3. Las mujeres o mujeres embarazadas o lactantes que actualmente se someten a tratamientos de infertilidad o mujeres que tienen la intención de quedar embarazadas durante el tiempo de estudio o durante 6 semanas después de la última dosis.
4. Presencia de comorbilidades de la piel que interferirían con la evaluación del estudio o la respuesta al tratamiento
5. Cualquier historia de malignidad conocida dentro de los 5 años que no sean carcinomas de células basales no metastásicas completamente tratadas o carcinomas de células escamosas de la piel o carcinoma localizado in situ del cuello uterino.
6. Los pacientes que actualmente están experimentando una infección cutánea que requiere tratamiento o que actualmente está siendo tratado, con antibióticos tópicos o sistémicos.
7. Herpes sintomático Zoster dentro de los 3 meses posteriores a la detección

8. Para la cohorte de psoriasis de placa,

   1. Formas inestables de PSO (PSO guttato agudo, eritrodermia psoriásica, PSO pustular generalizado u otra forma inestable a juzgada por el investigador), o psoriasis inducida por fármacos.
   2. Historia de cualquier enfermedad no PSO que requiriera tratamiento con corticosteroides orales o parenterales durante más de 2 semanas en las últimas 24 semanas antes de firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF)
9. Recibo de una terapia de investigación menos de 3 meses o 5 vidas medias de eliminación de fármacos (lo que sea más largo) antes de la primera administración del tratamiento del estudio y durante el estudio

10. Uso de los siguientes medicamentos tópicos/emolientes que podrían afectar la evaluación de la actividad de la enfermedad durante al menos 2 semanas antes de la línea de base (día 0) y durante todo el estudio:

    1. Corticosteroides tópicos o moduladores inmune tópicos (p. tacrolimus o pimecrolimus)
    2. Inhibidor tópico de fosfodiesterasa tipo 4 (PDE 4) o inhibidores de JAK o agonistas del receptor de hidrocarburos de arilo
    3. Antihistamínicos tópicos o sistémicos
    4. Uso de emolientes.

11. Recibo de cualquiera de las siguientes terapias excluidas según lo siguiente y durante todo el estudio:

    1. Retinoides orales dentro de las 2 semanas del día 0
    2. Terapia inmunosupresora/inmunomoduladora sistémica (como, entre otras, no limitadas a glucocorticoides sistémicos, ciclosporina, micofenolato mofetilo, metotrexato, azatioprina, apremilast o inhibir la fototerapia de inhibición de JAK oral o la fototerapia dentro de las 4 semanas antes de la visita de detección. Se permite la dosis estable de budesonida inhalada máxima de 1200ug (o equivalente).
    3. Cualquier terapia de agotamiento de células, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 que no sea anti-CD20 como rituximab, ocrelizumab y ofatumumab. Los pacientes que han recibido rituximab u otros agentes de agotamiento de linfocitos B selectivos (incluidos los agentes experimentales) son elegibles si no han recibido dicha terapia durante al menos 1 año antes de la detección
12. Biologics Dugs, incluidos, entre otros, dupilumab, tralokinumab, usstekinumab, secukinumab, ixikizumab, inhibidores anti-TNF dentro de las 8 semanas o 5, la eliminación de drogas es más largo y durante todo el estudio
13. Biológicos fallidos debido a la eficacia que incluye, entre otros, dupilumab, tralokinumab, usstekinumab, secukinumab, ixikizumab, inhibidores anti-TNF
14. Puva o fototerapia UVB dentro de las 4 semanas previas al día 0 y durante todo el estudio.
15. El sujeto tiene evidencia clínica o de laboratorio de infección de tuberculosis activa o latente (TB) en el examen según lo evaluado por cuantiferon-TB-Gold o una prueba cutánea derivada de proteínas purificadas o equivalente (o ambos si se requiere según las pautas locales) y la rayos X torácicos. Las radiografías de tórax tomadas dentro de los 2 meses anteriores a la detección se pueden usar en lugar de durante la detección si no hay documentación que no muestre evidencia de infección o malignidad según lo leído por un médico calificado.
16. Cualquier infección activa o recurrente dentro de 1) las últimas 8 semanas antes de la detección que requiere IV/hospitalización o 2) las últimas 2 semanas antes de la detección que requiere antibióticos orales.

17. Valores de laboratorio de lo siguiente en la visita de detección:

    1. Hemoglobina <11 g/dl
    2. WBC <3.5X109/L
    3. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1500 células/µl (o <1200 células/µl para los participantes de ascendencia africana que son negras)
    4. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa> 2.0 x El límite superior de normal (ULN) o bilirrubina> = Uln;
    5. Bilirrubina> Uln
    6. Plaquetas <100,000 celdas/[mm^3] (10^9/L)
    7. Resultados de laboratorio de detección anormal clínicamente significativos según lo evaluado por el investigador
18. La función renal empeorada de manera aguda en los últimos 3 meses antes de la detección o la TFG estimada por la ecuación de creatinina CDK-EPI con ajuste para el área de superficie del cuerpo <60 ml/min.
19. El sujeto tiene cualquier hallazgo clínicamente significativo en el ECG de 12 derivaciones en la detección o admisión. Nota: El intervalo QTC (F) de> 450 ms en participantes masculinos o> 470 ms en participantes femeninas será la base para la exclusión del estudio. El ECG puede repetirse una vez para fines confirmatorios si los valores iniciales obtenidos exceden los límites especificados.
20. Sujeto con resultados positivos para HBSAG (antígenos de superficie de hepatitis B) y/o HBCAB (anticuerpos núcleo de hepatitis B) y/o AB (anticuerpos de hepatitis C) confirmados por el ARN del VHC y/o el VIH (anticuerpos del virus de inmunodeficiencia humana).
21. Pérdida de sangre de> 250 ml o sangre donada dentro de los 56 días o plasma donado dentro de los 7 días posteriores a la detección.
22. Vacunación reciente con vacunas vidas atenuadas como influenza, MMR, herpes zoster, varicela, fiebre amarilla, vacuna contra el rotavirus, etc., o vacunas inactivadas como hepatitis A, vacuna contra la rabia, etc. 30 días antes de la visita de detección
23. El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto de investigación.
24. El sujeto es personal del sitio de investigación, personal patrocinador o miembro de sus familias inmediatas (cónyuge, padre, hijo o hermano, ya sea biológico o adoptado legalmente).