Sicurezza e farmacocinetica di LPX-TI641 in dermatite atopica e psoriasi

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto ha firmato un modulo di consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio
2. ≥ 18 anni, indipendentemente dalla loro razza ed etnia.
3. Body Mass Index (BMI) 18.0-40.0 kg/m2, inclusi, allo screening.
4. I partecipanti sono disposti e in grado di aderire ai requisiti e alle restrizioni di protocollo di studio, tra cui ma non limitati alle visite ambulatoriali programmate, al soggiorno ospedaliero, ai test di laboratorio e all'ECG a 12 lead.
5. L'argomento deve essere giudicato in buona salute dall'investigatore per partecipare allo studio, in base alle valutazioni cliniche, compresi i test di sicurezza di laboratorio, la storia medica, l'esame fisico, i segni vitali e l'ECG a 12 ledi completati alla visita di screening e prima della prima dose di farmaco dello studio.

6. Il soggetto femminile è postmenopausale (almeno 1 anno; da confermare da FSH se meno di 2 anni dall'ultimo periodo mestruale), sterilizzato permanentemente (ad es. occlusione tubo, isterectomia, salpingectomia bilaterale) o se di potenziale di gravidanza e impegnata in attività sessuale che può provocare la gravidanza deve concordare di utilizzare due dei metodi di contraccezione altamente efficaci elencati di seguito. Anche i partecipanti maschi con un partner di potenziale di gravidanza devono accettare di utilizzare due dei metodi di contraccezione altamente efficaci elencati di seguito tra loro e il loro partner. Questo criterio deve essere seguito dalla visita di screening a 6 settimane dopo l'ultima dose nelle femmine e per 90 giorni dopo l'ultima dose per i maschi.

   Quanto segue si applica a tutte le donne partecipanti con potenziale di gravidanza e partner femminili di partecipanti maschi iscritti allo studio.

   1. Contraccezione dell'ormone impiantabile solo a progescine associata all'inibizione dell'ovulazione.
   2. Dispositivo intrauterino.
   3. Sistema di rilascio di ormoni intrauterini.
   4. Occlusione tubale bilaterale.
   5. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:
   6. Orale
   7. Intravaginale
   8. Transdermico
   9. Iniettabile
   10. Contraccezione dell'ormone solo a progestinico (orale o iniettabile) associata all'inibizione dell'ovulazione.
   11. Partner vasectomizzato
   12. Abstinenza sessuale: Questo è considerato un metodo altamente efficace solo se definito come astenersi dal rapporto eterosessuale durante l'intero periodo di rischio associato all'intervento dello studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata sulla durata dello studio e sullo stile di vita preferito e normale del partecipante.

   13. Una combinazione di preservativi maschili con cappuccio cervicale, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppio barrier)

       Quanto segue si applica a tutti i partecipanti maschi nello studio:

   14. Abstinenza sessuale: questo è considerato un metodo altamente efficace solo se definito come astenersi dal rapporto eterosessuale durante l'intero periodo di rischio associato all'intervento dello studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata per lo studio e lo stile di vita preferito e normale del partecipante.
   15. Una combinazione di preservativi maschili con cappuccio cervicale, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppio barrier).
   16. Vasectomia

7. Test di gonadotropina corionica sierica negativa su screening (per tutte le femmine) e gravidanza di urina negativa alla randomizzazione (giorno 1) (femmine del potenziale di gravidanza) prima della somministrazione di prodotti sperimentali.

   Per coorte di dermatite atopica:

8. Diagnosi di AD almeno 12 mesi prima dello screening, come definito dall'American Academy of Dermatology: Linee guida dell'assistenza per la gestione della dermatite atopica (Eichenfield 2014)

   1. Punteggio EASI ≥ 16 allo screening e al basale (giorno 0)
   2. Punteggio VIGA di ≥3 allo screening e al basale (giorno 0)
   3. ≥10% del coinvolgimento della superficie corporea (BSA) allo screening e al basale (giorno 0)
   4. Picco di prurite NRS≥4 (punteggio medio dei punteggi giornalieri 7 giorni prima del giorno 0)

9. Storia, documentata da un medico e/o da investigatore, di inadeguata risposta ai farmaci topici esistenti entro 6 mesi precedenti lo screening o la storia di intolleranza alla terapia topica come definito da almeno 1 dei seguenti:

   1. L'incapacità di ottenere un buon controllo delle malattie definito come una malattia lieve o migliore (ad esempio, iga≤2) dopo l'uso di almeno un corticosteroide topico di potenza media (TCS) per almeno 4 settimane o per la massima durata raccomandata dalle informazioni sulla prescrizione del prodotto (ad es. 14 giorni per i tC super potenti), a seconda di cui il tc può essere utilizzato con o senza essere in uscita di topurin (Topicurin Inshabilit.
   2. Storia documentata di reazioni avverse clinicamente significative con l'uso di TC, come l'atrofia cutanea, le reazioni allergiche o gli effetti sistemici che, secondo l'opinione dell'investigatore, superano i benefici del retrottamento
   3. Terapie sistemiche fallite destinate a trattare l'AD entro 6 mesi precedenti lo screening (verranno considerati come una risposta inadeguata alla terapia topica)

10. Storia documentata di reazioni avverse clinicamente significative con l'uso di TC, come l'atrofia cutanea, le reazioni allergiche o gli effetti sistemici che, secondo l'opinione dell'investigatore, superano i benefici del retrottamento

    Per la coorte di psoriasi della placca:

11. Diagnosi confermata della psoriasi della placca per almeno 6 mesi prima della linea di base (giorno 0)
12. Psoriasi della placca che coinvolge una superficie corporea ≥10% (BSA) nella pelle interessata diversa dal viso e dal cuoio capelluto allo screening e al basale (giorno 0)
13. Punteggio di valutazione globale del medico statico (SPGA) ≥3 allo screening e al basale (giorno 0)
14. Punteggio PASI di ≥12 allo screening e al basale (giorno 0)
15. Il soggetto deve essere candidato per la fototerapia o la terapia sistemica
16. Il soggetto non ha avuto un bagliore significativo nella psoriasi per almeno 3 mesi prima dello screening

Criteri di esclusione:

1. Storia di condizioni mediche clinicamente significative o qualsiasi altro motivo che, secondo l'opinione del PI, interferirebbe con la partecipazione del soggetto a questo studio
2. Storia di abuso di droghe o alcol clinicamente significative per l'opinione del PI negli ultimi 6 mesi.
3. Donne o donne in gravidanza o in allattamento attualmente sottoposti a trattamenti di infertilità o donne che intendono rimanere incinta durante il periodo di studio o per 6 settimane dopo l'ultima dose.
4. Presenza di comorbidità cutanee che interferirebbero con la valutazione dello studio o la risposta al trattamento
5. Qualsiasi storia nota di malignità entro 5 anni diversa dai carcinomi a cellule basali non metastatici completamente trattati o carcinomi a cellule squamose della pelle o carcinoma localizzato in situ della cervice.
6. Pazienti che stanno attualmente vivendo un'infezione cutanea che richiede un trattamento o è attualmente in fase di cura, con antibiotici topici o sistemici
7. Herpes Zoster sintomatico entro 3 mesi dallo screening

8. Per la coorte di psoriasi della placca,

   1. Forme instabili di PSO (Gutttate acuto PSO, eritroderma psoriatica, PSO pustoloso generalizzato o altra forma instabile come giudicato dall'investigatore) o psoriasi indotta da farmaci.
   2. Storia di qualsiasi malattia non PSO che richiedeva il trattamento con corticosteroidi orali o parentali per più di 2 settimane nelle ultime 24 settimane prima di firmare il modulo di consenso informato (ICF)
9. Ricevuto di una terapia investigativa inferiore a 3 mesi o 5 emivi di eliminazione dei farmaci (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima somministrazione del trattamento dello studio e durante lo studio

10. Uso dei seguenti farmaci/emollienti topici che potrebbero influire sulla valutazione dell'attività della malattia per almeno 2 settimane prima della linea di base (giorno 0) e durante lo studio:

    1. Corticosteroidi topici o modulatori immunitari topici (ad es. tacrolimus o pimecrolimus)
    2. Fosfodiesterasi topica di tipo 4 (PDE 4) inibitore o inibitori di JAK o agonisti del recettore dell'idrocarburo arilico
    3. Antistaminici topici o sistemici
    4. Uso di emollienti.

11. Ricevuta di una delle seguenti terapie escluse come sotto e durante lo studio:

    1. Retinoidi orali entro 2 settimane dal giorno 0
    2. Terapia immunosoppressiva/immunomodulante sistemica (ma non limitata ai glucocorticoidi sistemici, alla ciclosporina, al micofenolato mofetile, al metotrexato, all'azatioprina, al apremilasto o agli agenti di inibizione di jak orali o alla fototerapia entro 4 settimane prima della visita di screening. È consentita una dose stabile di Budesonide inalato (o equivalente) massimo 1200ug.
    3. Qualsiasi terapia cellulare che esaurisce, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 diverso da anti-CD20 come rituximab, ocrelizumab e oftumumab. I pazienti che hanno ricevuto rituximab o altri agenti selettivi di impovestire i linfociti B (inclusi agenti sperimentali) sono ammissibili se non hanno ricevuto tale terapia per almeno 1 anno prima dello screening
12. I biologici cattivi tra cui, ma non limitati a dupilumab, tralokinumab, ustekinumab, secukinumab, ixikizumab, inibitori anti-TNF entro 8 settimane o 5 emittenti di eliminazione dei farmaci più lunghe e durante lo studio
13. Biologici falliti a causa dell'efficacia tra cui, ma non limitato a Dupilumab, Tralokinumab, Ustekinumab, secukinumab, Ixikizumab, anti-TNF
14. Fototerapia PUVA o UVB entro 4 settimane prima del giorno 0 e durante lo studio.
15. Il soggetto ha prove cliniche o di laboratorio di infezione da tubercolosi attiva o latente (TB) allo screening come valutato da quantiferone-TB-Gold o da un test cutaneo derivato proteico purificato o equivalente (o sia se richiesto per linee guida locali) e radiografia del torace. Le radiografie toraciche assunte entro 2 mesi prima dello screening possono essere utilizzate anziché durante lo screening se la documentazione non mostra alcuna prova di infezione o malignità come letto dal medico qualificato.
16. Qualsiasi infezione attiva o ricorrente entro 1) nelle ultime 8 settimane prima dello screening che richiede IV/ricovero in ospedale o 2) nelle ultime 2 settimane prima dello screening che richiede antibiotici orali.

17. Valori di laboratorio di quanto segue alla visita di screening:

    1. Emoglobina <11 g/dl
    2. WBC <3.5x109/L.
    3. Conte di neutrofili assoluti (ANC) <1500 cellule/µl, (o <1200 cellule/µl per i partecipanti di discesa africana che sono neri)
    4. Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi> 2,0 x Il limite superiore della normale (Uln) o bilirubina> = Uln;
    5. Bilirubin> Uln
    6. Piastrine <100.000 celle/[mm^3] (10^9/l)
    7. Risultati di laboratorio di screening anormale clinicamente significativo valutato dal ricercatore
18. La funzione renale acutamente peggiorata negli ultimi 3 mesi prima dello screening o del GFR stimato dall'equazione di creatinina CDK-EPI con regolazione per la superficie corporea <60 ml/min.
19. Il soggetto ha una scoperta clinicamente significativa sull'ECG a 12 ledi durante lo screening o l'ammissione. Nota: l'intervallo QTC (F) di> 450 msec nei partecipanti maschi o> 470 msec nei partecipanti femminili sarà la base per l'esclusione dallo studio. L'ECG può essere ripetuto una volta a fini di conferma se i valori iniziali ottenuti superano i limiti specificati.
20. Soggetto con risultati positivi per HBSAG (antigeni di superficie dell'epatite B) e/o HBCAB (anticorpi core di epatite B) e/o HCV AB (anticorpi dell'epatite C) confermati dall'RNA HCV e/o AB dell'HIV (anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana).
21. Perdita di sangue di> 250 ml o ha donato sangue entro 56 giorni o ha donato plasma entro 7 giorni dallo screening.
22. Recenti vaccinazioni con vaccini attenuati vivi come influenza, MMR, herpes zoster, varicella, febbre gialla, vaccino contro il rotavirus, ecc. O vaccini inattivati ​​come l'epatite A, vaccino alla rabbia, ecc.
23. Il soggetto ha noto la sensibilità a nessuno dei componenti del prodotto investigativo.
24. Il soggetto è il personale del sito investigativo, il personale sponsor o un membro delle loro famiglie immediate (coniuge, genitore, figlio o fratello, adottati biologici o legalmente).