Bezpečnost a farmakokinetika LPX-TI641 při atopické dermatitidě a psoriáze

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studium podepsal subjekt formulář informovaného souhlasu (ICF)
2. ≥ 18 let, bez ohledu na jejich rasu a etnicitu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18.0-40.0 KG/M2, inkluzivní, při screeningu.
4. Účastníci jsou ochotni a schopni dodržovat požadavky a omezení pro studium protokolu, včetně, ale nejen na plánované ambulantní návštěvy, pobyt v lůžku, laboratorní testy a 12-vedoucí EKG.
5. Předmětem musí být vyšetřovatelem v dobrém zdravotním stavu posouzen, aby se účastnil studie, na základě klinických hodnocení, včetně laboratorních bezpečnostních testů, anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních znaků a 12-vedoucí EKG dokončených při screeningové návštěvě a před první dávkou studijního léčiva.

6. Ženský subjekt je postmenopauzální (nejméně 1 rok; být potvrzen FSH, pokud méně než 2 roky od posledního menstruačního období), trvale sterilizovaný (např. Tubální okluze, hysterektomie, bilaterální salpingomie) nebo pokud je potenciál porodu a zapojena do sexuální aktivity, která může vést k těhotenství, musí souhlasit s použitím libovolných dvou vysoce efektivních antikoncepčních metod uvedených níže. Účastníci mužů s partnerem s plodným potenciálem musí také souhlasit s použitím jakýchkoli dvou vysoce účinných metod antikoncepce uvedených mezi nimi a jejich partnerem. Toto kritérium musí být následováno z screeningové návštěvy 6 týdnů po poslední dávce u žen a po dobu 90 dnů po poslední dávce pro muže.

   Následující platí pro všechny účastníky s porodem a ženskými partnery účastníků mužů zapsaných do studie.

   1. Implantovatelná hormonální antikoncepce pouze progestogenu spojená s inhibicí ovulace.
   2. Intrauterinní zařízení.
   3. Systém uvolňující hormony intrauterin.
   4. Bilaterální tubální okluze.
   5. Kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující estrogen a progestogen) spojená s inhibicí ovulace:
   6. Ústní
   7. Intravaginální
   8. Transdermální
   9. Injekční
   10. S inhibicí ovulace pouze progestogen pouze progestogenů (orální nebo injekční).
   11. Vasektomizovaný partner
   12. Sexuální abstinence -tato je považována za vysoce účinnou metodu, pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celém období rizika spojeného s intervencí studie. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit o délce studie a preferovaném a obvyklém životním stylu účastníka.

   13. Kombinace samčích kondomů s cervikálním uzávěrem, membránou nebo houbou se spermicidem (metody dvojitého bariéru)

       Následující platí pro všechny účastníky studie:

   14. Sexuální abstinence- Toto je považováno za vysoce účinnou metodu, pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celém období rizika spojeného s intervencí studie. Spolehlivost sexuální abstinence musí být vyhodnocena pro studii a preferovaného a obvyklého životního stylu účastníka.
   15. Kombinace samčích kondomů s cervikálním uzávěrem, membránou nebo houbou se spermicidem (metody dvojitého bariéru).
   16. Vasektomie

7. Negativní sérum B-lidský chorionický gonadotropinový test při screeningu (pro všechny ženy) a negativní těhotenství moči při randomizaci (den 1) (ženy s plodným potenciálem) před podáním vyšetřovacího produktu.

   Pro kohortu atopické dermatitidy:

8. Diagnóza AD nejméně 12 měsíců před screeningem, jak je definována Americkou akademií dermatologie: Pokyny péče o řízení atopické dermatitidy (Eichenfield 2014):

   1. Skóre EASI ≥ 16 při screeningu a základní linii (den 0)
   2. Skóre Viga ≥ 3 při screeningu a základní linii (den 0)
   3. ≥ 10% zapojení plochy povrchu těla (BSA) při screeningu a základní linii (den 0)
   4. Vrchol Pruritis NRS≥4 (průměrné skóre denního skóre 7 dní před dnem 0)

9. Historie, dokumentovaná lékařem a/nebo vyšetřovatelem, nedostatečná reakce na stávající lokální léky do 6 měsíců před předcházejícím screeningem nebo historií nesnášenlivosti na lokální terapii, jak je definována alespoň 1 z následujících:

   1. Neschopnost dosáhnout dobré kontroly onemocnění definované jako mírné onemocnění nebo lepší (např. IGA <2) po použití alespoň střední účinnosti topický kortikosteroid (TCS) (TCS) po dobu nejméně 4 týdnů, nebo po dobu maximálního trvání doporučené informacemi o předepisování produktu (např. 14 dní pro super potentní TCS), které je kratší (Poznámka: TC může být používána s nejčastějšími kalhotami) [Tcnis])
   2. Zdokumentovaná historie klinicky významných nežádoucích účinků s použitím TC, jako je kožní atrofie, alergické reakce nebo systémové účinky, které podle názoru vyšetřovatele převáží nad výhodami ústupu
   3. Neúspěšné systémové terapie určené k léčbě AD do 6 měsíců před předcházejícím screeningem (budou považovány za nedostatečnou reakci na lokální terapii)

10. Zdokumentovaná historie klinicky významných nežádoucích účinků s použitím TC, jako je kožní atrofie, alergické reakce nebo systémové účinky, které podle názoru vyšetřovatele převáží nad výhodami ústupu

    Pro kohortu Psoriázy Plaque:

11. Potvrzená diagnóza psoriázy plaku po dobu nejméně 6 měsíců před výchozím hodnotou (den 0)
12. Plaková psoriáza zahrnující ≥ 10% plocha povrchu těla (BSA) v postižené kůži jiné než obličej a pokožku hlavy při screeningu a základní linii (den 0)
13. Globální hodnocení statického lékaře (SPGA) skóre ≥ 3 při screeningu a základní linii (den 0)
14. PASI skóre ≥12 při screeningu a základní linii (den 0)
15. Subjekt musí být kandidátem na fototerapii nebo systémovou terapii
16. Subjekt neměl významnou vzplanutí v psoriáze po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem

Kritéria pro vyloučení:

1. Historie klinicky významných zdravotních stavů nebo jakéhokoli jiného důvodu, že podle názoru PI by zasahoval do účasti subjektu v této studii
2. Historie klinicky významného zneužívání drog nebo alkoholu podle názoru PI během posledních 6 měsíců.
3. Těhotná nebo kojící ženy nebo ženy v současné době podstupují léčbu neplodnosti nebo ženy, které mají v úmyslu otěhotnět v době studia nebo po dobu 6 týdnů po poslední dávce.
4. Přítomnost komorbidit kůže, která by narušovala hodnocení studie nebo reakci na léčbu
5. Jakákoli známá anamnéza malignity do 5 let jiných než zcela léčených nemetastatických karcinomů bazálních buněk nebo spinocelulární karcinomy kůže nebo lokalizovaného karcinomu v situaci děložního čípku.
6. Pacienti, kteří v současné době zažívají kožní infekci, která vyžaduje léčbu nebo je v současné době léčeno, s topickými nebo systémovými antibiotikami
7. Symptomatický herpes zoster do 3 měsíců od screeningu

8. Pro kohortu psoriázy plaku,

   1. Nestabilní formy PSO (akutní guttát PSO, psoriatická erythroderma, generalizovaná pustulární PSO nebo jiná nestabilní forma, jak je posuzováno vyšetřovatelem) nebo psoriáza vyvolaná lékem.
   2. Historie jakékoli ne-PSO onemocnění, která vyžadovala léčbu perorálním nebo parenterálním kortikosteroidem po dobu delší než 2 týdny během posledních 24 týdnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF)
9. Přijetí vyšetřovací terapie méně než 3 měsíce nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před prvním podáním studie a během studie

10. Použití následujících lokálních léků/změkčovců, které by mohly ovlivnit posouzení aktivity onemocnění po dobu nejméně 2 týdnů před výchozím (den 0) a během studie:

    1. Lokální kortikosteroidy nebo topické imunitní modulátory (např. tacrolimus nebo pimecrolimus)
    2. Inhibitor lokální fosfodiesterázy typu 4 (PDE 4) nebo inhibitory JAK nebo agonisté uhlovodíkových receptorů agonistiky agonistiky agonistiky agonistiky arylového uhlovodíku
    3. Lokální nebo systémové antihistaminika
    4. Použití změkčovců.

11. Přijetí kterékoli z následujících vyloučených terapií podle níže a v celé studii:

    1. Orální retinoidy do 2 týdnů od dne 0
    2. Systémová imunosupresivní/imunomodulační terapie (jako je ale neomezená pouze na systémové glukokortikoidy, cyklosporin, mykofenolát mofetil, methotrexát, azathioprin, apramilast nebo perorální JAK inhibující látky nebo fototerapii nebo fototerapii. Je povolena stabilní dávka max 1200UG inhalovaného budesonidu (nebo ekvivalentního).
    3. Jakákoli terapie vyčerpáním buněk, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 jiná než anti-CD20, jako je rituximab, ocrelizumab a ofatumumab. Pacienti, kteří dostali rituximab nebo jiné selektivní látky z vyčerpání B lymfocytů (včetně experimentálních látek), jsou způsobilí, pokud takovou terapii neobdrželi nejméně 1 rok před screeningem
12. Biologiky vykopaly, včetně, ale nejen na dupilumab, tralokinumab, ustekinumab, sekukinumab, ixikizumab, inhibitory Anti-TNF do 8 týdnů nebo 5 eliminace léčiv, které je delší a v průběhu studie
13. Neúspěšná biologie v důsledku účinnosti včetně, ale neomezeného na dupilumab, tralokinumab, ustekinumab, sekukinumab, ixikizumab, anti-TNF inhibitory
14. PUVA nebo UVB fototerapie do 4 týdnů před dnem 0 a během studie.
15. Subjekt má klinickou nebo laboratorní důkaz aktivní nebo latentní tuberkulózy (TB) infekce při screeningu, jak je hodnoceno pomocí kvantifikového-TB-Goldu nebo purifikovaného proteinového derivátového kožního testu nebo ekvivalentu (nebo v případě potřeby podle místních pokynů) a rentgenovou hrudníku. Rentgenové paprsky hrudníku odebrané do 2 měsíců před screeningem mohou být použity místo během screeningu, pokud dojde k dokumentaci, která ukazuje žádný důkaz infekce nebo malignity, jak je čten kvalifikovaným lékařem.
16. Jakákoli aktivní nebo opakující se infekce do 1) posledních 8 týdnů před screeningem vyžadujícím IV/hospitalizaci nebo 2) poslední 2 týdny před screeningem vyžadujícím perorální antibiotika.

17. Laboratorní hodnoty následující při návštěvě screeningu:

    1. Hemoglobin <11 g/dl
    2. WBC <3,5x109/l
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1500 buněk/ul (nebo <1200 buněk/ul pro účastníky afrického sestupu, kteří jsou černí)
    4. Aspartát aminotransferáza nebo alanin aminotransferáza> 2,0 x horní hranice normálního (ULN) nebo bilirubinu> = uln;
    5. Bilirubin> uln
    6. Destičky <100 000 buněk/[mm^3] (10^9/l)
    7. Klinicky významné abnormální screeningové laboratorní výsledky, jak je hodnoceno vyšetřovatelem
18. Akutně zhoršila funkci ledvin do posledních 3 měsíců před screeningem nebo odhadovaným GFR pomocí kreatininové rovnice CDK-EPI s nastavením pro plochu povrchu těla <60ml/min.
19. Subjekt má jakékoli klinicky významné nálezy při 12-vedoucí EKG při screeningu nebo přijetí. Poznámka: Interval QTC (F)> 450 ms u účastníků mužů nebo> 470 ms u ženských účastníků bude základem pro vyloučení ze studie. EKG může být jednou opakována pro potvrzující účely, pokud počáteční získané hodnoty překračují stanovené limity.
20. Subjekt s pozitivními výsledky pro HBSAG (povrchové antigeny hepatitidy B) a/nebo HBCAB (jádrové protilátky hepatitidy B) a/nebo HCV AB (protilátky hepatitidy C) potvrzené HCV RNA a/nebo HIV AB AB (lidská imunodeficience virus protilátky).
21. Ztráta krve> 250 ml nebo darovaná krev do 56 dnů nebo darovala plazmu do 7 dnů od screeningu.
22. Nedávné očkování s živými atenuovanými vakcínami, jako je chřipka, MMR, herpes zoster, varicella, žlutá horečka, rotavirová vakcína atd., Nebo inaktivované vakcíny, jako je hepatitida A, vakcína proti vzteklině atd. 30 dní před návštěvou promítání
23. Subjekt má známou citlivost na některou ze složek vyšetřovacího produktu.
24. Předmět je vyšetřovací personál na místě, sponzorský personál nebo členem jejich bezprostředních rodin (manžel, rodič, dítě nebo sourozenec, ať už je biologické nebo legálně přijat).