Essai de phase I sur la sécurité de la perfusion retardée d'une greffe hématopoïétique appauvrie aux cellules T naïves avec des cellules T de la mémoire dans les receveurs de transplantation d'organes solides (DUALGRAFT)
Un essai de phase I, monocentreade et ouvert pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la perfusion retardée d'une greffe hématopoïétique et des lymphocytes T de mémoire épuisés et des lymphocytes T de mémoire chez les receveurs de la transplantation d'organes solides
L'objectif de cet essai clinique est d'évaluer la sécurité et la faisabilité de l'induction du chimérisme mixte hématopoïétique pour favoriser la tolérance immunitaire et potentiellement réduire la nécessité d'une immunosuppression à vie chez les patients pédiatriques et adultes subissant une transplantation d'organes solides (SOT), y compris des transplantations rénales, pulmonaires et multiviscérales.
Les principales questions auxquelles il vise à répondre est:
- Est-il prudent d'infuser une greffe hématopoïétique appauvrie aux cellules T naïve avec les lymphocytes T de la mémoire après SOT?
- Cette approche peut-elle soutenir la tolérance immunitaire et réduire l'incidence du rejet et de l'infection sans immunosuppression à long terme?
Les participants le feront:
- Suivez une greffe d'organe solide d'un donneur vivant ou décédé.
- Attendez une période de stabilisation pour assurer la résolution des complications liées à la transplantation précoces.
- Recevez un préconditionnement à faible dose (TLI et irradiation thymique) pour se préparer à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
- Être infusé avec une greffe contenant des cellules progénitrices CD34 +, des cellules T de mémoire (CD45RO +) et aucune cellule T naïve (CD45RA +); Dans certains cas, les cellules NK peuvent également être incluses.
- Être suivi pour la survie du greffon, la tolérance immunitaire, les taux d'infection et les événements indésirables par le biais de visites régulières de surveillance clinique et immunitaire.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Cet essai clinique explore une nouvelle façon d'aider les patients qui reçoivent une transplantation d'organe solide, comme un rein, un poumon ou une vie plus longue et plus saine avec moins d'effets secondaires des médicaments. Aujourd'hui, la plupart des receveurs de transplantation doivent prendre de forts médicaments de suppression immunitaire chaque jour pour empêcher leur corps de rejeter le nouvel organe. Bien que ces médicaments soient essentiels, ils peuvent entraîner de graves complications au fil du temps, telles que les infections, et même des dommages à l'organe transplanté lui-même.
L'objectif de cette étude est de tester une stratégie prometteuse qui peut aider le corps à accepter naturellement l'organe transplanté, à réduire ou potentiellement à l'élimination du besoin de médicaments immunosuppresseurs à long terme. Cette approche implique une technique appelée chimérisme hématopoïétique mixte, ce qui signifie que le corps du patient reçoit un mélange de cellules immunitaires d'eux-mêmes et du donneur d'organe. Une fois réussi, ce mélange de systèmes immunitaires peut entraîner une tolérance immunitaire, permettant à l'organe transplanté de fonctionner sans être attaqué par le système immunitaire du patient.
Il s'agit d'un essai clinique de phase I, monocytoresque et ouvert, ce qui signifie qu'il s'agit d'une étude à un stade précoce axée principalement sur l'évaluation de la sécurité. L'essai inscrira 10 patients qui devraient recevoir une greffe d'organe solide (SOT) ou qui en ont récemment subi un, selon le type de disponibilité des organes et des donneurs.
Après une greffe, chaque patient doit passer par une période de stabilisation, permettant de s'améliorer à toute complication post-chirurgicale immédiate. Une fois stabilisé, le patient recevra une perfusion spécialement préparée de cellules souches de formation sanguine (hématopoïétique) de son donneur d'organe. Ce processus est connu sous le nom de transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT).
Avant cette perfusion, les patients subiront un préconditionnement à faible dose en utilisant l'irradiation lymphoïde totale (TLI) et l'irradiation thymique. Ces traitements préparent le corps à accepter les cellules du donneur sans causer de dommages immunitaires majeurs, et ils visent à réduire le risque de complications comme la maladie du greffon vers l'hôte (GVHD) - une maladie grave où les cellules immunitaires du donneur attaquent les tissus du patient.
Le produit de cellule infusée est soigneusement conçu:
- Il comprend des cellules souches sanguines CD34 +, qui aident à reconstruire les systèmes immunitaires et sanguins du patient.
- Il supprime les cellules T "naïves" (CD45RA +), qui sont connues pour provoquer la GVHD.
- Il comprend des cellules T "mémoire" (CD45RO +), qui soutiennent la récupération immunitaire et la protection contre les infections.
Dans certains cas, les cellules tueuses naturelles CD56 + peuvent également être incluses pour aider à protéger contre les virus et à soutenir la tolérance, en particulier lorsque le donneur est haplodential.
La façon dont les cellules sont collectées dépend de la vie ou du décédé du donneur. Pour les donneurs vivants, des cellules souches sanguines périphériques sont collectées. Pour les donneurs décédés, la moelle osseuse est utilisée.
Cet essai est basé sur des résultats encourageants d'études antérieures et vise à montrer que cette stratégie est sûre et réalisable. En cas de succès, les avantages pourraient être variés:
- Moins de dépendance à l'égard des médicaments immunosuppresseurs à vie
- Risque plus faible de rejet chronique de l'organe transplanté
- Moins d'infections mortelles
- Amélioration de la qualité de vie, en particulier pour les enfants et les jeunes adultes
- Disponibilité accrue des organes transplantables en améliorant les résultats et en réduisant les besoins de rétransplantation
- Réduire les coûts de santé en raison de moins de complications, d'hospitalisations et de médicaments
L'étude suivra également la façon dont le corps du patient accepte l'organe transplanté au fil du temps et si la véritable tolérance immunitaire est obtenue. Cela sera surveillé en examinant les marqueurs immunitaires dans le sang et par le biais de suivis cliniques réguliers.
Cette approche pourrait être particulièrement utile pour les patients pédiatriques, qui sont confrontés à des défis uniques, tels que la difficulté à adhérer aux plans de médicaments à vie et à un risque plus élevé d'avoir besoin de transplantations multiples. Il peut également aider les patients adultes à haut risque de rejet, ou ceux qui ont déjà eu des complications avec des transplantations précédentes.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Francisco María Hernández Oliveros, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +34 91 207 17 40
- E-mail: fhernandezo@salud.madrid.org
Lieux d'étude
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Madrid
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Madrid, Madrid, Espagne, 28046
- Recrutement
- La Paz University Hospital
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Contact:
- Javier Guijarro, MD
- Numéro de téléphone: +34 608427004
- E-mail: franciscojavier.guijarro@salud.madrid.org
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion:
- Patients pédiatriques (<18 ans) qui sont candidats pour recevoir une transplantation intestinale ou pulmonaire (avant SOT).
- Patients pédiatriques (<18 ans) ou adultes (≥ 18 ans) qui sont soit des candidats à la transplantation rénale ou qui ont déjà subi une transplantation rénale et restent candidats à la GCSH ultérieure.
- Les patients qui donnent un consentement éclairé (ou leurs tuteurs légaux dans le cas des mineurs) avant toute procédure liée à l'étude.
- Les bénéficiaires ne devraient avoir aucune maladie infectieuse active ou autre condition médicale qui contre-indiquerait la procédure de transplantation combinée, telle que déterminée par l'équipe d'investigation.
Critères d'exclusion:
- Les bénéficiaires ayant des troubles existants de la moelle osseuse ou ceux qui reçoivent des médicaments connus pour nuire à la fonction de moelle osseuse.
- Les patients atteints de dysfonctionnement d'organe avancé (hépatique, cardiaque ou pulmonaire) incompatible avec une transplantation combinée réussie.
- Les patients atteints de conditions auto-immunes actives ou non contrôlées qui peuvent interférer avec la transplantation et l'induction du chimérisme.
- Patients souffrant d'allergies connues aux médicaments ou aux produits nécessaires au conditionnement ou à la transplantation.
- Les patients souffrant de troubles psychiatriques ou cognitifs graves qui peuvent interférer avec l'adhésion aux instructions de l'étude ou aux soins postopératoires.
- Les patients actuellement inscrits dans un autre essai clinique qui pourraient interférer avec les résultats ou la sécurité de cette étude.
- Femmes enceintes ou allaitées (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après conception et jusqu'à la cessation de gestation, confirmée par un test de laboratoire HCG positif.
- Toute autre condition qui, de l'avis si l'enquêteur, peut interférer avec l'efficacité et / ou l'évaluation de la sécurité de l'essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: HSCT utilisant une greffe enrichie dans les cellules progénitrices hématopoïétiques CD34 +
L'intervention de l'étude implique une HSCT utilisant une greffe enrichie dans des cellules progénitrices hématopoïétiques CD34 +. Cette greffe sera spécifiquement conçue par l'épuisement des lymphocytes T naïves (CD45RA +) et les patients seront complétés par des lymphocytes de mémoire pour soutenir la reconstitution immunitaire et favoriser la tolérance. La source des cellules souches hématopoïétiques (HSC) variera selon que le donneur est un donneur lié à la vie (HLA-identique ou haplodentical) ou un donneur décédé. Composition de greffe et doses cellulaires
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Calendrier de perfusion
Régime de conditionnement Avant la HSCT, tous les patients subiront un régime de conditionnement de faible intensité conçu pour permettre la greffe des cellules donneuses tout en minimisant la toxicité:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables liés à l'intervention recherchée.
Délai: De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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La sécurité et la tolérabilité seront évaluées en fonction de l'incidence, de la nature et de la gravité des événements indésirables pendant la période d'étude.
(clinique et laboratoire).
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De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Faisabilité de la collecte, du traitement et de l'administration des cellules.
Délai: De l'inscription à 3 mois après une transplantation d'organes solides
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De l'inscription à 3 mois après une transplantation d'organes solides
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Mesure du chimérisme hématopoïétique mixte.
Délai: De l'administration du thérapie à 30 jours et 100 jours après l'administration de la thérapie d'enquête
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Proportion (%) des patients présentant un chimérisme hématopoïétique mixte ≥ 100 jours, le macrochimérisme (> 5%) ≥ 100 jours, le macrochimérisme ≥ 30 jours et le microchimérisme (<5%) ≥ 30 jours.
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De l'administration du thérapie à 30 jours et 100 jours après l'administration de la thérapie d'enquête
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Épuisement des clones de cellules T spécifiques au donneur
Délai: Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Proportion (%) des patients démontrant la déplétion des clones alloréactifs du donneur par séquençage du TCR à haute résolution un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Taux de rejet d'organe
Délai: De l'administration de la thérapie d'enquête à 1 an après
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Proportion (%) des patients ayant un rejet d'organe 1 an après l'administration de la thérapie d'enquête.
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De l'administration de la thérapie d'enquête à 1 an après
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Taux de survie et d'échec du greffon
Délai: De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Taux de survie des greffes, des taux de défaillance de la greffe ou des complications.
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De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Prise de la GVHD chez les patients recevant une perfusion retardée de la thérapie ceulaire recherchée après une transplantation d'organes solides.
Délai: De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Proportion (%) des patients présentant GVHD, GVHD grade 1 et GVHD Garde> 1
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De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Occurrence d'infections chez les patients recevant une perfusion retardée de la thérapie ceulaire recherchée après une transplantation d'organes solides.
Délai: De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Proportion (%) des patients souffrant de septicémie ou nécessitant des soins intensifs en raison d'un événement indésirable lié au traitement étudiant, de réactivations / infections virales, de maladies fongiques et d'infections bactériennes après le début du traitement étudiant.
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De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Reconstitution immunitaire chez les patients recevant une perfusion retardée de la thérapie céleste recherchée après une transplantation d'organes solides
Délai: Jour 100 après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques.
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Proportion (%) des patients atteints de CD4 + Nombre> 200 cellules / μl le jour 100 après la thérapie par cellules souches hématopoïétiques.
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Jour 100 après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques.
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Reconstitution immunitaire chez les patients recevant une thérapie cellulaire recherchée
Délai: De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Proportion (%) des patients avec pourcentage de Treg> 10% à tout moment après une thérapie par les cellules souches hématopoïétiques.
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De l'inscription à la fin du suivi à 2 ans après l'administration de la thérapie cellulaire
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Développement de la tolérance immunitaire chez les receveurs de transplantation
Délai: Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Proportion (%) des patients démontrant l'épuisement des clones alloréactifs du donneur par séquençage TCR à haute résolution et proportion (%) des patients ayant un rejet d'organe un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Hyporesponsie de laboratoire du receveur envers la greffe
Délai: Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Proportion (%) des patients atteints d'hyporesponivité du donneur dans la réaction mixte des lymphocytes (MLR) après une thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Compétence du bénéficiaire contre les donateurs tiers
Délai: Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Proportion (%) des patients présentant une réponse tierce dans la réaction mixte des lymphocytes (MLR) après une thérapie par les cellules souches hématopoïétiques d'un an et par la suite.
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Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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La compétence du bénéficiaire contre le virus
Délai: Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Proportion (%) des patients présentant une réponse immunitaire virale compétente dans les tests fonctionnels d'un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Un an après la thérapie par les cellules souches hématopoïétiques et par la suite.
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Mortalité après administration de thérapie recherchée.
Délai: De l'inscription à un an après l'administration de la thérapie d'enquête
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Proportion (%) des patients vivants jusqu'à 1 an après l'administration de la thérapie d'enquête.
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De l'inscription à un an après l'administration de la thérapie d'enquête
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- DUALGRAFT
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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