Ensayo de fase I sobre la seguridad de la infusión retrasada de un injerto hematopoyético con células T sin tratamiento previo con células T de memoria en receptores de trasplante de órganos sólidos (DUALGRAFT)
Un ensayo de fase I, centro único y abierta para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la infusión tardía de un injerto hematopoyético y los linfocitos T de memoria de células T ingenuas en los receptores de un trasplante de órganos sólidos
El objetivo de este ensayo clínico es evaluar la seguridad y la viabilidad de inducir el quimerismo mixto hematopoyético para promover la tolerancia inmune y potencialmente reducir la necesidad de inmunosupresión de toda la vida en pacientes pediátricos y adultos que se someten a trasplantes de órganos sólidos (SOT) de toda la vida, incluidos los trasplantes de órganos riales, pulmones y multiviscerales.
Las principales preguntas que pretende responder son:
- ¿Es seguro infundir un injerto hematopoyético con pepillo de células T ingenuas junto con los linfocitos T de la memoria después de SOT?
- ¿Puede este enfoque apoyar la tolerancia inmune y reducir la incidencia de rechazo e infección sin inmunosupresión a largo plazo?
Los participantes:
- Someterse a un trasplante de órganos sólidos de un donante vivo o fallecido.
- Espere a través de un período de estabilización para garantizar la resolución de las complicaciones relacionadas con el trasplante temprano.
- Reciba un preacondicionamiento de dosis bajas (TLI e irradiación tímica) para prepararse para el trasplante de células madre hematopoyéticas.
- Estar infundido con un injerto que contiene células progenitoras CD34+, células T de memoria (CD45RO+) y sin células T ingenuas (CD45RA+); En algunos casos, también se pueden incluir células NK.
- Se sigue para la supervivencia del injerto, la tolerancia inmune, las tasas de infección y los eventos adversos a través de visitas regulares de monitoreo clínico e inmune.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este ensayo clínico está explorando una nueva forma de ayudar a los pacientes que reciben un trasplante de órgano sólido como un riñón, pulmón o vidas intestinales más largas y saludables con menos efectos secundarios de la medicación. Hoy, la mayoría de los receptores de trasplantes deben tomar fuertes medicamentos de supresión inmune todos los días para evitar que sus cuerpos rechacen el nuevo órgano. Si bien estos medicamentos son esenciales, pueden conducir a complicaciones graves con el tiempo, como las infecciones e incluso el daño al órgano trasplantado en sí.
El objetivo de este estudio es probar una estrategia prometedora que puede ayudar al cuerpo a aceptar naturalmente el órgano trasplantado, reduciendo o potencialmente eliminando la necesidad de medicamentos inmunosupresores a largo plazo. Este enfoque implica una técnica llamada quimerismo hematopoyético mixto, lo que significa que el cuerpo del paciente recibe una mezcla de células inmunes tanto de ellos como del donante de órganos. Cuando tiene éxito, esta combinación de sistemas inmunes puede conducir a una tolerancia inmune, permitiendo que el órgano trasplantado funcione sin ser atacado por el sistema inmune del paciente.
Este es un ensayo clínico de fase I, un solo centro, abierto, lo que significa que es un estudio de etapa temprana centrada principalmente en la evaluación de la seguridad. El ensayo inscribirá a 10 pacientes que están programados para recibir un trasplante de órganos sólidos (SOT) o se han sometido recientemente a uno, dependiendo del tipo de disponibilidad de órganos y donantes.
Después de un trasplante, cada paciente debe pasar por un período de estabilización, permitiendo tiempo para que mejoren las complicaciones posquirúrgicas inmediatas. Una vez estabilizado, el paciente recibirá una infusión especialmente preparada de células madre formadoras de sangre (hematopoyética) de su donante de órganos. Este proceso se conoce como trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).
Antes de esta infusión, los pacientes se someterán a un preacondicionamiento de baja dosis utilizando irradiación linfoidea total (TLI) e irradiación tímica. Estos tratamientos preparan el cuerpo para aceptar las células del donante sin causar daños inmunes importantes, y apuntan a reducir el riesgo de complicaciones como la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), una condición grave en la que las células inmunes de los donantes atacan los tejidos del paciente.
El producto celular infundido está cuidadosamente diseñado:
- Incluye células madre sanguíneas CD34+, que ayudan a reconstruir los sistemas inmunes y sanguíneos del paciente.
- Elimina las células T "ingenuas" (CD45RA+), que se sabe que causan GVHD.
- Incluye células T de "memoria" (CD45RO+), que respaldan la recuperación inmune y la protección contra las infecciones.
En algunos casos, las células asesinas naturales CD56+ también se pueden incluir para ayudar a proteger contra los virus y apoyar la tolerancia, especialmente cuando el donante es haploidénico.
La forma en que se recolectan las células depende de si el donante está vivo o fallecido. Para los donantes vivos, se recogen células madre de sangre periférica. Para los donantes fallecidos, se usa la médula ósea.
Esta prueba se basa en resultados alentadores de estudios anteriores y tiene como objetivo demostrar que esta estrategia es segura y factible. Si tiene éxito, los beneficios podrían ser de gran alcance:
- Menos dependencia de los medicamentos inmunosupresores de por vida
- Menor riesgo de rechazo crónico del órgano trasplantado
- Menos infecciones que amenazan la vida
- Mejor calidad de vida, especialmente para niños y adultos jóvenes
- Mayor disponibilidad de órganos trasplantables mejorando los resultados y la reducción de las necesidades de re-trasplante
- Menores costos de atención médica debido a menos complicaciones, hospitalizaciones y medicamentos
El estudio también rastreará qué tan bien el cuerpo del paciente acepta el órgano trasplantado con el tiempo y si se logra una verdadera tolerancia inmune. Esto se monitoreará observando marcadores inmunes en la sangre y a través de seguimientos clínicos regulares.
Este enfoque podría ser especialmente útil para los pacientes pediátricos, que enfrentan desafíos únicos, como dificultades para cumplir con los planes de medicamentos de por vida y un mayor riesgo de necesitar múltiples trasplantes. También puede ayudar a los pacientes adultos con un alto riesgo de rechazo, o aquellos que ya han tenido complicaciones con trasplantes anteriores.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Francisco María Hernández Oliveros, MD, PhD
- Número de teléfono: +34 91 207 17 40
- Correo electrónico: fhernandezo@salud.madrid.org
Ubicaciones de estudio
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Madrid
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Madrid, Madrid, España, 28046
- Reclutamiento
- La Paz University Hospital
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Contacto:
- Javier Guijarro, MD
- Número de teléfono: +34 608427004
- Correo electrónico: franciscojavier.guijarro@salud.madrid.org
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes pediátricos (<18 años) que son candidatos para recibir trasplante intestinal o pulmonar (antes de SOT).
- Los pacientes pediátricos (<18 años) o adultos (≥18 años) que son candidatos para el trasplante renal o ya han sufrido un trasplante renal y siguen siendo candidatos para el HSCT posterior.
- Los pacientes que brindan consentimiento informado (o sus tutores legales en el caso de menores) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
- Los receptores no deben tener una enfermedad infecciosa activa u otra afección médica que contraiga el procedimiento de trasplante combinado, según lo determine el equipo de investigación.
Criterios de exclusión:
- Los receptores con trastornos de médula ósea existentes o aquellos que reciben medicamentos que se sabe que afectan negativamente la función de la médula ósea.
- Los pacientes con disfunción de órganos avanzados (hepáticos, cardíacos o pulmonares) incompatibles con un trasplante combinado exitoso.
- Pacientes con afecciones autoinmunes activas o no controladas que pueden interferir con el trasplante y la inducción del quimerismo.
- Pacientes con alergias conocidas a medicamentos o productos necesarios para acondicionamiento o trasplante.
- Pacientes con trastornos psiquiátricos o cognitivos graves que pueden interferir con el cumplimiento de las instrucciones de estudio o la atención postoperatoria.
- Los pacientes actualmente se inscribieron en otro ensayo clínico que podría interferir con los resultados o la seguridad de este estudio.
- Mujeres embarazadas o de lactancia (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmada por una prueba de laboratorio HCG positiva.
- Cualquier otra condición que, en la opinión del investigador, pueda interferir con la eficacia y/o la evaluación de seguridad del ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: HSCT usando un injerto enriquecido en células progenitoras hematopoyéticas CD34+
La intervención del estudio implica un HSCT usando un injerto enriquecido en células progenitoras hematopoyéticas CD34+. Este injerto se diseñará específicamente mediante el agotamiento de linfocitos T ingenuos (CD45RA+) y los pacientes se complementarán con linfocitos de memoria para apoyar la reconstitución inmune y promover la tolerancia. La fuente de las células madre hematopoyéticas (HSC) variará dependiendo de si el donante es un donante relacionado con la vida (idéntica o haploidental) o un donante fallecido. Composición del injerto y dosis celulares
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Horario de infusión
Régimen de acondicionamiento Antes de HSCT, todos los pacientes se someterán a un régimen de acondicionamiento de baja intensidad diseñado para permitir el injerto de las células donantes al tiempo que minimizan la toxicidad:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos relacionados con la intervención de investigación.
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán en función de la incidencia, la naturaleza y la gravedad de los eventos adversos durante el período de estudio.
(Clínica y Laboratorio).
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Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Viabilidad de la recolección, procesamiento y administración de células.
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 3 meses después del trasplante de órganos sólidos
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Desde la inscripción hasta 3 meses después del trasplante de órganos sólidos
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Medición de quimerismo hematopoyético mixto.
Periodo de tiempo: De la administración de la terapia a 30 días y 100 días después de la administración de terapia de investigación
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La proporción (%) de los pacientes que presentan quimerismo hematopoyético mixto ≥ 100 días, macroquímerismo (> 5%) ≥ 100 días, macroquíismo ≥ 30 días y microcimerismo (<5%) ≥ 30 días.
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De la administración de la terapia a 30 días y 100 días después de la administración de terapia de investigación
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Agotamiento de clon de células T específicas de donantes
Periodo de tiempo: Un año después de la terapia con células madre hematopoyéticas y posteriormente.
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La proporción (%) de los pacientes que demuestran el agotamiento de los clones alorreactivos del donante por secuenciación de TCR de alta resolución un año después de la terapia con células madre hematopoyéticas y posteriormente.
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Un año después de la terapia con células madre hematopoyéticas y posteriormente.
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Tasa de rechazo de órganos
Periodo de tiempo: De la administración de terapia de investigación a 1 año después
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Proporción (%) de los pacientes que experimentan rechazo de órganos 1 año después de la administración de la terapia de investigación.
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De la administración de terapia de investigación a 1 año después
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Tasas de supervivencia y falla del injerto
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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Tasa de supervivencia de injertos, tasas de falla del injerto o complicaciones.
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Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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Ocurrencia de GVHD en pacientes que reciben infusión retrasada de la terapia celular de investigación después del trasplante de órganos sólidos.
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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Proporción (%) de los pacientes que presentan GVHD, GVHD Grado 1 y Garde GVHD> 1
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Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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Aparición de infecciones en pacientes que reciben infusión retrasada de la terapia celular de investigación después del trasplante de órganos sólidos.
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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La proporción (%) de los pacientes que experimentan sepsis o que requieren cuidados intensivos debido a un evento adverso relacionado con el tratamiento de investigación, de reactivaciones/infecciones virales, enfermedad fúngica e infecciones bacterianas después del inicio del tratamiento de investigación.
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Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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Reconstitución inmune en pacientes que reciben infusión retrasada de la terapia celular de investigación después del trasplante de órganos sólidos
Periodo de tiempo: Día 100 Terapia de células madre post hematopoyéticas.
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Proporción (%) de los pacientes con CD4+ Conde> 200 células/μL en la terapia de células madre post hematopoyéticas del día 100.
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Día 100 Terapia de células madre post hematopoyéticas.
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Reconstitución inmune en pacientes que reciben terapia celular de investigación
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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Proporción (%) de los pacientes con porcentaje de Treg> 10% en cualquier punto después de la terapia con células madre hematopoyéticas.
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Desde la inscripción hasta el final del seguimiento a los 2 años después de la administración de la terapia celular
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Desarrollo de tolerancia inmune en los receptores de trasplante
Periodo de tiempo: Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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La proporción (%) de los pacientes que demuestran el agotamiento de los clones alorreactivos del donante por secuenciación y proporción de TCR de alta resolución (%) de los pacientes que experimentan rechazo de órganos un año después de la terapia con células madre hematopoyéticas y posteriormente.
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Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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La hipor posesión de laboratorio del destinatario hacia el injerto
Periodo de tiempo: Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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La proporción (%) de los pacientes con hipor posicionamiento del donante en la reacción de linfocitos mixtos (MLR) de una terapia de células madre madre post hematopoyética de un año y posteriormente.
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Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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La competencia del destinatario contra los donantes de terceros
Periodo de tiempo: Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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Proporción (%) de los pacientes con respuesta de terceros en reacción de linfocitos mixtos (MLR) Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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La competencia del destinatario contra el virus
Periodo de tiempo: Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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Proporción (%) de los pacientes con respuesta inmune viral competente en pruebas funcionales de terapia de células madre post hematopoyéticas y posteriormente.
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Terapia de células madre post hematopoyéticas de un año y posteriormente.
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Mortalidad después de la administración de la terapia de investigación.
Periodo de tiempo: De la inscripción a un año después de la administración de terapia de investigación
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Proporción (%) de los pacientes vivos hasta 1 año después de la administración de la terapia de investigación.
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De la inscripción a un año después de la administración de terapia de investigación
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Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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- DUALGRAFT
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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