Étude clinique visant à évaluer le nombre minimum de piqûres de moustiques nécessaires à l'infection par P. Vivax chez les adultes thaïlandais (MIST4)

L'inoculation humaine contrôlée du paludisme (Controlled Human Malaria Infection, CHMI) est devenue une approche essentielle dans le développement accéléré de vaccins et d'interventions thérapeutiques contre le paludisme. Cette méthodologie implique l'inoculation de volontaires humains avec des parasites du paludisme, soit par piqûres de moustiques, soit par administration directe de sporozoïtes ou d'érythrocytes parasités. La CHMI facilite l'évaluation des candidats vaccins et médicaments dans des études cliniques précoces bien contrôlées, permettant la sélection des candidats les plus prometteurs pour une évaluation plus poussée dans les régions endémiques pour le paludisme.<\/p>

Bien que des injections intraveineuses de parasites puissent être utilisées dans de telles études, la voie d'infection naturelle par piqûre de moustique présente des avantages notables, notamment en stimulant les réponses immunitaires au site d'infection dans la peau et en mimant étroitement le processus d'infection naturelle, permettant ainsi le développement d'infections tant au stade hépatique qu'au stade sanguin. De plus, les modèles de provocation basés sur les moustiques offrent une plateforme précieuse pour l'évaluation des candidats vaccins pré-érythrocytaires (sporozoïtes). On s'attend à ce que des vaccins efficaces contre les sporozoïtes induisent la production d'anticorps sériques capables de neutraliser les sporozoïtes avant qu'ils n'envahissent les hépatocytes, empêchant ainsi le paludisme aux stades hépatique et sanguin.<\/p>

Historiquement, de nombreuses études de provocation utilisant des piqûres de moustiques infectés par P. falciparum ou des parasites du paludisme ont été menées dans des centres de recherche bien établis, notamment le Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., l'Université du Maryland, le Seattle Biomedical Research Institute, l'Université d'Oxford et le Centre médical universitaire Radboud. Ces études ont impliqué de grandes cohortes, avec plus de 45 essais impliquant des moustiques infectés par P. falciparum. Cependant, les études utilisant des piqûres de moustiques infectés par P. vivax ont été moins nombreuses, avec 8 essais menés dans des régions telles que la Colombie, le Royaume-Uni et la Thaïlande.<\/p>

P. vivax est l'espèce de paludisme la plus répandue en dehors de l'Afrique subsaharienne et constitue une cause importante de paludisme dans des pays comme la Thaïlande. Compte tenu du fardeau important de P. vivax en Thaïlande et en Asie du Sud-Est, une équipe de recherche collaborative internationale a proposé de faire progresser le développement et l'évaluation des candidats vaccins contre le paludisme à P. vivax dans une région endémique. Cette initiative est conçue pour inclure des volontaires présentant des caractéristiques génétiques et immunologiques similaires à celles de la population cible, garantissant ainsi la pertinence et l'applicabilité des résultats.<\/p>

La première étude de provocation humaine en Thaïlande utilisant une infection par sporozoïtes de P. vivax, connue sous le nom de "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)", est actuellement menée à la Faculté de médecine tropicale, une institution internationalement reconnue pour son expertise en recherche sur le paludisme. L'étude vise à évaluer la faisabilité et la sécurité de la provocation humaine par sporozoïtes de P. vivax dans la population locale. Elle représente une étape cruciale dans le soutien au développement et à l'évaluation de vaccins efficaces contre le paludisme dans les régions où P. vivax est endémique.<\/p>

La majorité des études de provocation par sporozoïtes du paludisme (75 %, 39 sur 52 études) ont traditionnellement reposé sur les piqûres de cinq moustiques infectés pour induire le paludisme. La justification de l'utilisation de 5 piqûres de moustiques est basée sur l'expérience antérieure extensive avec P. falciparum, où l'inoculation de sporozoïtes par moins de cinq moustiques a conduit à des infections incohérentes chez des volontaires naïfs du paludisme. Cependant, ce schéma ne semble pas s'appliquer aux moustiques infectés par P. Vivax, car la plupart des études ont démontré des taux d'infectiosité de 100 % en utilisant 2 à 4 piqûres de moustiques et 5 piqûres de moustiques. Une étude utilisant des moustiques infectés par P. Vivax a rapporté que 1 participant sur 18 n'a pas développé d'infection palustre suite à une provocation par moustique. Cependant, comme les niveaux de médicaments antipaludiques n'ont pas été mesurés dans cette étude, la cause de ce résultat reste non concluante. Notamment, aucune étude n'a utilisé aussi peu qu'une seule piqûre de moustique pour induire le paludisme à P. Vivax.<\/p>

Les individus sont rarement piqués par plus d'un moustique infecté par nuit dans des conditions naturelles, sauf dans des contextes où l'intensité de transmission du paludisme est très élevée. Dans un site de transmission très faible à la frontière thaïlando-birmane, une étude récente a rapporté une moyenne géométrique de 57 sporozoïtes par moustique (plage de 9 à 11 428). Cela se compare aux études antérieures en Afrique et en Papouasie-Nouvelle-Guinée où l'endémicité était plus élevée et les moyennes géométriques étaient >4000 (plage de 150 à 10 000). La probabilité d'infection augmente avec le nombre de piqûres infectieuses. Il existe relativement peu de données sur le nombre de sporozoïtes dans les moustiques naturellement infectés. Il a été démontré que les moustiques fortement infectés sont plus susceptibles d'avoir causé une infection que les moustiques légèrement infectés dans une relation dose-réponse.<\/p>

L'étude MIST1 a initialement employé cinq piqûres de moustiques pour assurer une infection cohérente dans une petite cohorte de six volontaires. Cependant, l'utilisation de cinq piqûres de moustiques peut créer une provocation irréaliste et pourrait entraver l'évaluation de la véritable efficacité vaccinale. Un volontaire sur cinq dans l'étude MIST1 a développé une infection à Plasmodium vivax en rechute, suggérant que la provocation standard impliquant cinq moustiques infectés par Plasmodium vivax pourrait contribuer à une infection écrasante.<\/p>

L'objectif principal de cette étude est de déterminer le nombre minimum de piqûres de moustiques infectés par Plasmodium vivax nécessaires pour induire de manière fiable une infection palustre chez des individus sains. Cette étude commencera avec une dose de provocation de deux piqûres de moustiques, car seulement un nombre limité d'études ont évalué des modèles de provocation utilisant aussi peu que 2 à 4 moustiques infectés, et certaines impliquaient de petites tailles d'échantillon. De plus, aucune étude n'a utilisé aussi peu qu'une seule piqûre de moustique pour induire le paludisme à P. vivax.<\/p>

Les investigateurs visent à confirmer si 1 à 3 piqûres sont suffisantes pour induire de manière cohérente une infection à P. vivax tout en maintenant un modèle de provocation qui reflète plus fidèlement la transmission naturelle, évite une exposition excessive aux parasites et pourrait compromettre les évaluations de l'efficacité vaccinale. Si au moins un volontaire qui reçoit deux piqûres de moustiques n'est pas infecté avec succès, les investigateurs augmenteront la dose de provocation à trois piqûres. Si au moins un volontaire reste non infecté après trois piqûres, les investigateurs n'augmenteront pas la provocation à quatre piqûres, car la réduction de cinq piqûres standard à quatre pourrait ne pas offrir un avantage significatif comme le suggère le Comité de pilotage.<\/p>

L'étude fournira des informations importantes pour le développement d'une plateforme d'essais CHMI délivrée par moustique P. vivax, permettant une évaluation plus sûre et plus précise de l'efficacité vaccinale dans la recherche sur le paludisme. De plus, la réalisation de cet essai dans une population locale améliorera l'applicabilité des résultats aux contextes endémiques réels.<\/p>