Studio Clinico per Valutare il Numero Minimo di Punture di Zanzare Necessarie per l'Infezione da P. Vivax in Adulti Thai (MIST4)

L'infezione umana controllata da malaria (CHMI) è diventata un approccio essenziale nello sviluppo accelerato di vaccini e interventi terapeutici per la malaria. Questa metodologia prevede l'inoculazione di volontari umani con parassiti della malaria, tramite punture di zanzara o somministrazione diretta di sporozoiti o eritrociti parassitati. La CHMI facilita la valutazione di candidati vaccini e farmaci in studi clinici di fase iniziale ben controllati, consentendo la selezione dei candidati più promettenti per ulteriori valutazioni nelle regioni endemiche per la malaria.

Sebbene in tali studi possano essere utilizzate iniezioni endovenose di parassiti, la via naturale di infezione tramite puntura di zanzara presenta vantaggi significativi, in particolare nello stimolare le risposte immunitarie nel sito di infezione nella pelle e nel mimare strettamente il processo di infezione naturale, consentendo lo sviluppo di infezioni sia nella fase epatica che in quella ematica. Inoltre, i modelli di challenge basati su zanzare forniscono una piattaforma preziosa per la valutazione di candidati vaccini pre-eritrocitici (sporozoiti). Si prevede che i vaccini efficaci contro gli sporozoiti inducano la produzione di anticorpi sierici in grado di neutralizzare gli sporozoiti prima che invadano gli epatociti, prevenendo così la malaria nella fase epatica ed ematica.

Storicamente, numerosi studi di challenge utilizzando punture di zanzare infette da P. falciparum o parassiti della malaria sono stati condotti in centri di ricerca consolidati, tra cui il Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., l'Università del Maryland, il Seattle Biomedical Research Institute, l'Università di Oxford e il Radboud University Medical Centre. Questi studi hanno coinvolto ampie coorti, con oltre 45 sperimentazioni che hanno utilizzato zanzare infette da P. falciparum. Tuttavia, gli studi che utilizzano punture di zanzare infette da P. vivax sono stati meno numerosi, con 8 sperimentazioni condotte in regioni come Colombia, Regno Unito e Thailandia.

P. vivax è la specie di malaria più diffusa al di fuori dell'Africa subsahariana e rappresenta una causa significativa di malaria in paesi come la Thailandia. Considerando l'elevato carico di P. vivax in Thailandia e nel Sud-est asiatico, un team di ricerca collaborativo internazionale ha proposto di avanzare lo sviluppo e la valutazione di candidati vaccini contro la malaria da P. vivax in una regione endemica. Questa iniziativa è progettata per includere volontari con caratteristiche genetiche e immunologiche simili a quelle della popolazione target, garantendo così la rilevanza e l'applicabilità dei risultati.

Il primo studio di challenge umano in Thailandia utilizzando l'infezione da sporozoiti di P. vivax, noto come "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)", è attualmente in corso presso la Facoltà di Medicina Tropicale, un'istituzione riconosciuta a livello internazionale per la sua esperienza nella ricerca sulla malaria. Lo studio mira a valutare la fattibilità e la sicurezza del challenge umano con sporozoiti di P. vivax nella popolazione locale. Rappresenta una pietra miliare cruciale nel supportare lo sviluppo e la valutazione di vaccini efficaci contro la malaria nelle regioni endemiche per P. vivax.

La maggior parte degli studi di challenge con sporozoiti della malaria (75%, 39 su 52 studi) ha tradizionalmente fatto affidamento sulle punture di cinque zanzare infette per indurre la malaria. La logica dell'uso di 5 punture di zanzara si basa sulla vasta esperienza precedente con P. falciparum, dove l'inoculazione di sporozoiti da meno di cinque zanzare ha portato a infezioni inconsistenti in volontari naive alla malaria. Tuttavia, questo schema non sembra valere per le zanzare infette da P. vivax, poiché la maggior parte degli studi ha dimostrato tassi di infettività del 100% utilizzando 2-4 punture di zanzara e 5 punture di zanzara. Uno studio che utilizzava zanzare infette da P. vivax ha riportato che 1 su 18 partecipanti non ha sviluppato l'infezione malarica dopo un challenge con zanzare. Tuttavia, poiché i livelli di farmaci antimalarici non sono stati misurati in quello studio, la causa di questo risultato rimane inconcludente. È importante notare che nessuno studio ha utilizzato una sola puntura di zanzara per indurre la malaria da P. vivax.

In condizioni naturali, raramente gli individui vengono punti da più di una zanzara infetta per notte, tranne in contesti con un'intensità di trasmissione della malaria molto elevata. In un sito a trasmissione molto bassa sul confine tra Thailandia e Myanmar, uno studio recente ha riportato una media geometrica di 57 sporozoiti per zanzara (intervallo 9-11.428). Questo si confronta con studi precedenti in Africa e PNG dove l'endemicità era più elevata e le medie geometriche erano >4000 (intervallo 150-10.000). La probabilità di infezione aumenta con il numero di punture infettive. Ci sono relativamente pochi dati sul numero di sporozoiti nelle zanzare infettate naturalmente. È stato dimostrato che le zanzare altamente infette hanno maggiori probabilità di causare infezioni rispetto a quelle leggermente infette in una relazione dose-risposta.

Lo studio MIST1 inizialmente ha impiegato cinque punture di zanzara per garantire un'infezione costante in una piccola coorte di sei volontari. Tuttavia, l'uso di cinque punture di zanzara potrebbe creare un challenge irrealistico e potrebbe ostacolare la valutazione della vera efficacia del vaccino. Uno su cinque volontari nello studio MIST1 ha sviluppato un'infezione da Plasmodium vivax recidivante, suggerendo che il challenge standard che coinvolge cinque zanzare infette da Plasmodium vivax potrebbe contribuire a un'infezione travolgente.

L'obiettivo primario di questo studio è determinare il numero minimo di punture di zanzara infette da Plasmodium vivax necessarie per indurre in modo affidabile l'infezione malarica in individui sani. Questo studio inizierà con una dose di challenge di due punture di zanzara, poiché solo un numero limitato di studi ha valutato modelli di challenge utilizzando solo 2-4 zanzare infette, e alcuni hanno coinvolto piccole dimensioni campionarie. Inoltre, nessuno studio ha utilizzato una sola puntura di zanzara per indurre la malaria da P. vivax.

I ricercatori mirano a confermare se 1-3 punture siano sufficienti per indurre in modo coerente l'infezione da P. vivax, mantenendo un modello di challenge che rifletta più da vicino la trasmissione naturale, eviti un'esposizione eccessiva ai parassiti e potrebbe compromettere le valutazioni dell'efficacia del vaccino. Se almeno un volontario che riceve due punture di zanzara non viene infettato con successo, i ricercatori aumenteranno la dose di challenge a tre punture. Se almeno un volontario rimane non infetto dopo tre punture, i ricercatori non aumenteranno il challenge a quattro punture, poiché ridurre da cinque a quattro punture standard potrebbe non fornire un vantaggio significativo come suggerito dal Comitato Direttivo.

Lo studio fornirà informazioni importanti per lo sviluppo della piattaforma di sperimentazioni CHMI con zanzare per P. vivax, consentendo una valutazione più sicura e accurata dell'efficacia del vaccino nella ricerca sulla malaria. Inoltre, condurre questa sperimentazione in una popolazione locale migliorerà l'applicabilità dei risultati a contesti endemici del mondo reale.