タイ人成人におけるP.ヴィヴァックス感染のための最小蚊刺咬数を評価する臨床研究 (MIST4)

制御されたヒトマラリア感染（CHMI）は、マラリアワクチンおよび治療的介入の加速的開発において不可欠なアプローチとなっています。 この方法論は、蚊による刺咬またはスポロゾイトもしくは寄生赤血球の直接投与により、ヒトボランティアにマラリア原虫を接種することを含みます。 CHMIは、適切に制御された初期段階の臨床研究においてワクチンおよび薬剤候補の評価を促進し、マラリア流行地域でのさらなる評価に向けて最も有望な候補の選択を可能にします。

このような研究では原虫の静脈内注射を採用することもできますが、蚊による刺咬という自然感染経路には特に皮膚の感染部位での免疫応答を刺激し、自然感染過程をより忠実に模倣することで肝臓段階および血液段階の感染の両方を発症させるという顕著な利点があります。 さらに、蚊ベースのチャレンジモデルは、赤血球前段階（スポロゾイト）ワクチン候補の評価に貴重なプラットフォームを提供します。 効果的なスポロゾイトワクチンは、スポロゾイトが肝細胞に侵入する前にそれらを中和できる血清抗体の産生を誘導し、それにより肝臓段階および血液段階のマラリアを予防することが期待されています。

歴史的に、P. falciparum感染蚊による刺咬またはマラリア原虫を用いた多数のチャレンジ研究が、ウォルター・リード陸軍研究所、サナリア社、メリーランド大学、シアトル生物医学研究所、オックスフォード大学、ラドバウド大学医療センターなどの確立された研究センターで実施されてきました。 これらの研究には大規模なコホートが関与し、P. falciparum感染蚊を用いた試験は45件以上に及びます。 しかしながら、P. vivax感染蚊による刺咬を利用した研究は数が少なく、コロンビア、英国、タイなどの地域で8件の試験が実施されています。

P. vivaxは、サハラ以南のアフリカを除く地域で最も蔓延しているマラリア種であり、タイなどの国々におけるマラリアの重要な原因となっています。 タイおよび東南アジアにおけるP. vivaxの大きな負担を考慮して、国際共同研究チームは、流行地域におけるP. vivaxマラリアワクチン候補の開発と評価を推進することを提案しています。 この取り組みは、対象集団と類似した遺伝的および免疫学的特性を持つボランティアを含むように設計されており、それにより研究結果の関連性と適用可能性を確保します。

タイで実施される初のP. vivaxスポロゾイト感染を用いたヒトチャレンジ研究は、「タイにおけるマラリア感染研究1（MIST1）」として知られ、マラリア研究の専門知識で国際的に認められている機関である熱帯医学部で現在実施されています。 この研究は、現地人口におけるP. vivaxスポロゾイトヒトチャレンジの実現可能性と安全性を評価することを目的としています。 これは、P. vivaxが流行している地域において効果的なマラリアワクチンの開発と評価を支援する上で重要なマイルストーンを表しています。

マラリアスポロゾイトチャレンジ研究の大半（75％、52件中39件）は、伝統的に5匹の感染蚊による刺咬に依存してマラリアを誘導してきました。 5匹の蚊の刺咬を使用する根拠は、P. falciparumにおける広範な過去の経験に基づいており、5匹未満の蚊によって接種されたスポロゾイトは、マラリア未経験のボランティアで一貫性のない感染をもたらしました。 しかしながら、このパターンはP. vivax感染蚊には当てはまらないようで、ほとんどの研究は2〜4匹および5匹の蚊の刺咬を用いて100％の感染率を示しています。 P. vivax感染蚊を用いたある研究では、18人の参加者のうち1人が蚊チャレンジ後にマラリア感染を発症しなかったと報告されています。 しかしながら、その研究では抗マラリア薬の血中濃度が測定されなかったため、この結果の原因は結論が出ていません。 特筆すべきは、P. vivaxマラリアを誘導するためにわずか1匹の蚊の刺咬を使用した研究はないことです。

自然条件下では、マラリア伝播強度が非常に高い環境を除き、一晩に複数の感染蚊に刺されることは稀です。 タイ・ミャンマー国境の非常に伝播率の低い地域では、最近の研究で蚊1匹あたりの幾何平均スポロゾイト数が57（範囲9〜11,428）と報告されています。 これは、流行度が高く幾何平均が>4000（範囲150〜10,000）であったアフリカとPNGでの以前の研究と比較されます。 感染の確率は感染性刺咬数とともに増加します。 自然感染した蚊内のスポロゾイト数に関するデータは比較的少ないです。 高度に感染した蚊は、軽度に感染した蚊よりも感染を引き起こす可能性が高いことが、用量反応関係において実証されています。

MIST1研究は当初、6人のボランティアからなる小規模コホートで一貫した感染を確保するために5匹の蚊の刺咬を採用しました。 しかしながら、5匹の蚊の刺咬を使用することは非現実的なチャレンジを生み出し、真のワクチン効果の評価を妨げる可能性があります。 MIST1研究では5人のボランティアのうち1人が再発性のプラスモディウム・ビバックス感染を発症し、5匹のプラスモディウム・ビバックス感染蚊を含む標準的なチャレンジが圧倒的な感染に寄与する可能性があることを示唆しています。

この研究の主な目的は、健康な個人で確実にマラリア感染を誘導するために必要なプラスモディウム・ビバックス感染蚊の刺咬の最小数を決定することです。 この研究は2匹の蚊の刺咬というチャレンジ用量から開始します。なぜなら、わずか2〜4匹の感染蚊を使用するチャレンジモデルを評価した研究は限られており、いくつかは小規模なサンプルサイズを伴っていたからです。 さらに、P. vivaxマラリアを誘導するためにわずか1匹の蚊の刺咬を使用した研究はありません。

研究者は、1〜3回の刺咬が、自然伝播をより忠実に反映し、過度な原虫曝露を避け、ワクチン効果評価を損なう可能性のあるチャレンジモデルを維持しながら、一貫してP. vivax感染を誘導するのに十分かどうかを確認することを目指しています。 2匹の蚊の刺咬を受けた少なくとも1人のボランティアが感染に成功しない場合、研究者はチャレンジ用量を3回の刺咬に増加させます。 3回の刺咬後も少なくとも1人のボランティアが感染しない場合、運営委員会が示唆するように、標準的な5回から4回に減らすことは有意な利点を提供しない可能性があるため、研究者はチャレンジを4回の刺咬にエスカレートさせません。

この研究は、P. vivax蚊媒介CHMI試験プラットフォームの開発に重要な情報を提供し、マラリア研究においてより安全かつ正確なワクチン効果評価を可能にします。 さらに、現地人口でこの試験を実施することは、研究結果の現実の流行環境への適用可能性を高めます。