Klinisk studie för att bedöma minsta antal myggbett för P. vivax-infektion hos thailändska vuxna (MIST4)

Kontrollerad mänsklig malariainfektion (CHMI) har blivit en avgörande metod för den accelererade utvecklingen av malariavacciner och terapeutiska åtgärder. Denna metodik innefattar inokulering av mänskliga volontärer med malariaparasiter, antingen via myggbett eller direkt administrering av sporozoiter eller parasiterade erytrocyter. CHMI underlättar utvärdering av vaccin- och läkemedelskandidater i väldefinierade tidigfasstudier, vilket möjliggör urval av de mest lovande kandidaterna för vidare utvärdering i malariaendemiska regioner.

Även om intravenösa injektioner av parasiter kan användas i sådana studier, har den naturliga infekteringsvägen via myggbett betydande fördelar, särskilt för att stimulera immunsvar på infekteringsplatsen i huden och för att efterlikna den naturliga infektionsprocessen, vilket tillåter både lever- och blodstadiumsinfektioner att utvecklas. Dessutom erbjuder myggbaserade utmaningsmodeller en värdefull plattform för utvärdering av pre-erytrocytära (sporozoit) vaccinkandidater. Effektiva sporozoitvacciner förväntas inducera produktion av serumantikroppar som kan neutralisera sporozoiter innan de invaderar hepatocyter, och därmed förhindra leverstadiums- och blodstadiumsmalaria.

Historiskt sett har många utmaningsstudier med P. falciparum-infekterade myggbett eller malariaparasiter genomförts på etablerade forskningscentra, inklusive Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., University of Maryland, Seattle Biomedical Research Institute, University of Oxford och Radboud University Medical Centre. Dessa studier har involverat stora kohorter, med över 45 försök som involverar P. falciparum-infekterade myggor. Däremot har studier som använder P. vivax-infekterade myggbett varit färre till antalet, med 8 försök genomförda i regioner som Colombia, Storbritannien och Thailand.

P. vivax är den vanligaste malariarten utanför Afrika söder om Sahara och utgör en betydande orsak till malaria i länder som Thailand. Med tanke på den betydande bördan av P. vivax i Thailand och Sydostasien har ett internationellt samarbetande forskningsteam föreslagit att främja utvecklingen och utvärderingen av P. vivax-malariavaccinkandidater i en endemisk region. Denna initiativ är utformat för att inkludera volontärer med genetiska och immunologiska egenskaper som liknar målgruppens, vilket säkerställer relevans och tillämpbarhet av resultaten.

Den första mänskliga utmaningsstudien i Thailand med P. vivax-sporozoitinfektion, känd som "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)," pågår för närvarande vid Fakulteten för tropisk medicin, en institution som är internationellt erkänd för sin expertis inom malariaforskning. Studien syftar till att bedöma genomförbarheten och säkerheten för P. vivax-sporozoitmänsklig utmaning i den lokala befolkningen. Den representerar en kritisk milstolpe i stödet för utveckling och utvärdering av effektiva malariavacciner i regioner där P. vivax är endemisk.

Majoriteten av malaria sporozoitutmaningsstudier (75%, 39 av 52 studier) har traditionellt förlitat sig på bett från fem infekterade myggor för att inducera malaria. Motiveringen för att använda 5 myggbett baseras på omfattande tidigare erfarenhet med P. falciparum, där sporozoiter inokulerade av färre än fem myggor har lett till inkonsekventa infektioner hos malarianära volontärer. Detta mönster verkar dock inte gälla för P. vivax-infekterade myggor, eftersom de flesta studier visade 100% infekteringsfrekvens med 2-4 myggbett och 5 myggbett. En studie med P. vivax-infekterade myggor rapporterade att 1 av 18 deltagare inte utvecklade malariainfektion efter en myggutmaning. Eftersom antimalarialäkemedelsnivåer inte mättes i den studien förblir orsaken till detta resultat oklar. Det är anmärkningsvärt att ingen studie använde så få som ett myggbett för att inducera P. vivax-malaria.

Individer blir sällan bitna av mer än en infekterad mygga per natt under naturliga förhållanden, förutom i miljöer med mycket hög malariatransmissionsintensitet. På en plats med mycket låg transmission på den thailändsk-myanmariska gränsen rapporterade en nyligen studie ett geometriskt medelvärde på 57 sporozoiter per mygga (intervall 9-11 428). Detta jämförs med tidigare studier i Afrika och PNG där endemiciteten var högre och geometriska medelvärden var >4000 (intervall 150-10 000). Sannolikheten för infektion ökar med antalet infekterande bett. Det finns relativt lite data om antalet sporozoiter i naturligt infekterade myggor. Det har visats att högt infekterade myggor är mer benägna att ha orsakat infektion än lätt infekterade myggor i en dos-responsrelation.

MIST1-studien använde initialt fem myggbett för att säkerställa konsekvent infektion i en liten kohort av sex volontärer. Att använda fem myggbett kan dock skapa en orealistisk utmaning och kan hindra bedömningen av verklig vaccineffektivitet. En av fem volontärer i MIST1-studien utvecklade en återkommande Plasmodium vivax-infektion, vilket tyder på att standardutmaningen med fem Plasmodium vivax-infekterade myggor kan bidra till en överväldigande infektion.

Det primära syftet med denna studie är att fastställa det minsta antalet Plasmodium vivax-infekterade myggbett som krävs för att pålitligt inducera malariainfektion hos friska individer. Denna studie kommer att börja med en utmaningsdos på två myggbett, eftersom endast ett begränsat antal studier har utvärderat utmaningsmodeller med så få som 2-4 infekterade myggor, och vissa involverade små urvalsstorlekar. Dessutom har ingen studie använt så få som ett myggbett för att inducera P. vivax-malaria.

Forskarna syftar till att bekräfta om 1-3 bett är tillräckliga för att konsekvent inducera P. vivax-infektion samtidigt som man upprätthåller en utmaningsmodell som bättre återspeglar naturlig transmission, undviker överdriven parasitupexponering och som inte skulle underminera bedömningen av vaccineffektivitet. Om minst en volontär som får två myggbett inte infekteras framgångsrikt kommer forskarna att öka utmaningsdosen till tre bett. Om minst en volontär förblir oinfekterad efter tre bett kommer forskarna inte att eskalera utmaningen till fyra bett, eftersom en minskning från standard fem bett till fyra kanske inte ger en meningsfull fördel enligt styrkommitténs rekommendation.

Studien kommer att ge viktig information för utvecklingen av en P. vivax-mygglevererad CHMI-försöksplattform, vilket möjliggör en säkrare och mer exakt bedömning av vaccineffektivitet i malariaforskning. Dessutom kommer genomförandet av detta försök i en lokal befolkning att förbättra tillämpbarheten av resultaten för verkliga endemiska miljöer.