Klinická studie k posouzení minimálního počtu štípanců komáry pro infekci P. Vivax u thajských dospělých (MIST4)

Kontrolovaná infekce člověka malárií (CHMI) se stala nezbytným přístupem při zrychleném vývoji vakcín proti malárii a terapeutických intervencí. Tato metodologie zahrnuje inokulaci lidských dobrovolníků malarickými parazity, a to buď prostřednictvím kousnutí komáry, nebo přímým podáním sporozoitů či parazitovaných erytrocytů. CHMI usnadňuje hodnocení kandidátů vakcín a léků v dobře kontrolovaných klinických studiích raných fází, což umožňuje výběr nejslibnějších kandidátů pro další hodnocení v oblastech endemických pro malárii.

Zatímco v takových studiích lze použít nitrožilní injekce parazitů, přirozená cesta infekce prostřednictvím kousnutí komárem má výrazné výhody, zejména při stimulaci imunitních odpovědí v místě infekce v kůži a těsně napodobuje přirozený infekční proces, což umožňuje rozvoj infekce jak v jaterní, tak v krevní fázi. Kromě toho modely nákazy založené na komárech poskytují cennou platformu pro hodnocení kandidátů vakcín proti pre-erytrocytární (sporozoitové) fázi. Očekává se, že účinné vakcíny proti sporozoitům vyvolají produkci sérových protilátek schopných neutralizovat sporozoity dříve, než napadnou hepatocyty, čímž zabrání malárii v jaterní a krevní fázi.

Historicky bylo provedeno mnoho studií nákazy pomocí kousnutí komáry infikovanými P. falciparum nebo malarickými parazity ve zavedených výzkumných centrech, včetně Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., University of Maryland, Seattle Biomedical Research Institute, University of Oxford a Radboud University Medical Centre. Tyto studie zahrnovaly velké kohorty, přičemž více než 45 studií zahrnovalo komáry infikované P. falciparum. Studií využívajících kousnutí komáry infikovanými P. vivax však bylo méně, přičemž 8 studií bylo provedeno v regionech jako Kolumbie, Velká Británie a Thajsko.

P. vivax je nejrozšířenějším druhem malárie mimo subsaharskou Afriku a představuje významnou příčinu malárie v zemích, jako je Thajsko. Vzhledem k významné zátěži P. vivax v Thajsku a jihovýchodní Asii navrhla mezinárodní výzkumná týmová spolupráce pokročit ve vývoji a hodnocení kandidátů vakcíny proti malárii P. vivax v endemické oblasti. Tato iniciativa je navržena tak, aby zahrnovala dobrovolníky s genetickými a imunologickými charakteristikami podobnými cílové populaci, čímž se zajistí relevance a použitelnost zjištění.

První studie nákazy člověka v Thajsku pomocí infekce sporozoity P. vivax, známá jako „Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)“, je v současné době prováděna na Fakultě tropického lékařství, instituci mezinárodně uznávané pro svou odbornost ve výzkumu malárie. Studie si klade za cíl posoudit proveditelnost a bezpečnost nákazy člověka sporozoity P. vivax v místní populaci. Představuje klíčový milník v podpoře vývoje a hodnocení účinných vakcín proti malárii v oblastech, kde je P. vivax endemický.

Většina studií nákazy malarickými sporozoity (75 %, 39 ze 52 studií) tradičně spoléhala na kousnutí pěti infikovaných komárů k vyvolání malárie. Odůvodnění použití 5 kousnutí komáry je založeno na rozsáhlé předchozí zkušenosti s P. falciparum, kde sporozoity inokulované méně než pěti komáry vedly k nekonzistentním infekcím u dobrovolníků bez předchozí zkušenosti s malárií. Tento vzorec se však nezdá platit pro komáry infikované P. vivax, protože většina studií prokázala 100% infekčnost při použití 2-4 kousnutí komáry a 5 kousnutí komáry. Jedna studie využívající komáry infikované P. vivax uvedla, že 1 z 18 účastníků nerozvinul infekci malárií po nákaze komárem. Protože však v této studii nebyly měřeny hladiny antimalarik, zůstává příčina tohoto výsledku nejasná. Je pozoruhodné, že žádná studie nepoužila pouze jedno kousnutí komárem k vyvolání malárie P. vivax.

Jednotlivci jsou v přirozených podmínkách zřídka pokousáni více než jedním infikovaným komárem za noc, kromě prostředí s velmi vysokou intenzitou přenosu malárie. Na místě s velmi nízkým přenosem na thajsko-myanmarské hranici nedávná studie uvedla geometrický průměr 57 sporozoitů na komára (rozsah 9-11 428). To lze srovnat s dřívějšími studiemi v Africe a na Papui-Nové Guineji, kde byla endemicita vyšší a geometrické průměry byly >4000 (rozsah 150-10 000). Pravděpodobnost infekce se zvyšuje s počtem infekčních kousnutí. Existuje relativně málo údajů o počtu sporozoitů v přirozeně infikovaných komárech. Bylo prokázáno, že vysoce infikovaní komáři s větší pravděpodobností způsobili infekci než lehce infikovaní komáři v dávkově-odpovědovém vztahu.

Studie MIST1 zpočátku použila pět kousnutí komáry, aby zajistila konzistentní infekci v malé kohortě šesti dobrovolníků. Použití pěti kousnutí komáry však může vytvořit nereálnou nákazu a mohlo by bránit posouzení skutečné účinnosti vakcíny. Jeden z pěti dobrovolníků ve studii MIST1 rozvinul relabující infekci Plasmodium vivax, což naznačuje, že standardní nákaza zahrnující pět komárů infikovaných Plasmodium vivax může přispět k přemáhající infekci.

Hlavním cílem této studie je určit minimální počet kousnutí komáry infikovanými Plasmodium vivax potřebných k spolehlivému vyvolání infekce malárií u zdravých jedinců. Tato studie začne dávkou nákazy dvou kousnutí komáry, protože pouze omezený počet studií hodnotil modely nákazy s použitím pouhých 2-4 infikovaných komárů a některé zahrnovaly malé velikosti vzorků. Navíc žádná studie nepoužila pouze jedno kousnutí komárem k vyvolání malárie P. vivax.

Výzkumníci si kladou za cíl potvrdit, zda 1-3 kousnutí stačí ke konzistentnímu vyvolání infekce P. vivax, přičemž zachovají model nákazy, který věrněji odráží přirozený přenos, vyhne se nadměrné expozici parazitům a mohl by podkopat hodnocení účinnosti vakcíny. Pokud alespoň jeden dobrovolník, který obdrží dvě kousnutí komáry, nebude úspěšně infikován, výzkumníci zvýší dávku nákazy na tři kousnutí. Pokud alespoň jeden dobrovolník zůstane neinfikován po třech kousnutích, výzkumníci nezvýší nákazu na čtyři kousnutí, protože snížení ze standardních pěti kousnutí na čtyři nemusí poskytnout smysluplnou výhodu, jak naznačil Řídící výbor.

Studie poskytne důležité informace pro vývoj platformy pro CHMI studie dodávané komáry P. vivax, což umožní bezpečnější a přesnější hodnocení účinnosti vakcíny ve výzkumu malárie. Navíc provedení této studie v místní populaci zvýší použitelnost zjištění v reálných endemických podmínkách.