Kliininen tutkimus P. vivax -infektion saamiseksi vaadittavien minimihyttysenpistosten arvioimiseksi thaimaalaisilla aikuisilla (MIST4)

Kontrolloitu ihmisen malarian infektiomalli (CHMI) on tullut välttämättömäksi lähestymistavaksi malarialääkkeiden ja hoitomuotojen nopeassa kehityksessä. Tämä menetelmä sisältää malarialoisioiden siirtämisen vapaaehtoisille ihmisille joko hyttysenpuremien kautta tai suoraan sporosyyttien tai loisilla tartutetun erytrosyyttien antamisen. CHMI mahdollistaa lääkekandidaattien ja rokotuskandidaattien arvioinnin hyvin kontrolloiduissa varhaisvaiheen kliinisissä tutkimuksissa, mikä mahdollistaa lupaavimpien kandidaattien valinnan jatkoarviointia varten malarian esiintymisalueilla.

Vaikka loisiin sisältäviä laskimonsisäisiä ruiskutuksia voidaan käyttää tällaisissa tutkimuksissa, luonnollinen tartuntareitti hyttysenpureman kautta tarjoaa huomattavia etuja, erityisesti immuunivasteiden stimuloinnissa tartunnan saaneessa ihossa ja luonnollisen tartuntaprosessin tarkassa jäljittelyssä, mikä mahdollistaa sekä maksa- että verivaiheen infektioiden kehittymisen. Lisäksi hyttysperusteiset tartuntamallit tarjoavat arvokkaan alustan pre-erytrosyyttisten (sporosyytti) rokotuskandidaattien arviointiin. Tehokkaiden sporosyyttirokotteiden odotetaan indusoivan seerumin vasta-aineiden tuotantoa, jotka pystyvät neutraloimaan sporosyytit ennen kuin ne tunkeutuvat hepatosyytteihin, estäen siten maksa- ja verivaiheen malarian.

Historiallisesti lukuisia tartuntatutkimuksia, joissa on käytetty P. falciparum -loisilla tartutettuja hyttysenpuremia tai malarialoisioita, on suoritettu vakiintuneissa tutkimuskeskuksissa, kuten Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., Marylandin yliopisto, Seattle Biomedical Research Institute, Oxfordin yliopisto ja Radboud University Medical Centre. Nämä tutkimukset ovat käsittäneet suuria kohortteja, yli 45 kokeellista tutkimusta P. falciparum -loisilla tartutetuilla hyttysillä. P. vivax -loisilla tartutettuja hyttysenpuremia käyttäviä tutkimuksia on kuitenkin ollut vähemmän, 8 tutkimusta alueilla kuten Kolumbiassa, Isossa-Britanniassa ja Thaimaassa.

P. vivax on yleisin malarialaji Saharan eteläpuolisen Afrikan ulkopuolella ja merkittävä malarian aiheuttaja maissa kuten Thaimaassa. Ottaen huomioon P. vivaxin merkittävän taakkan Thaimaassa ja Kaakkois-Aasiassa, kansainvälinen yhteistyötutkimusryhmä on ehdottanut P. vivax -malariarokotuskandidaattien kehityksen ja arvioinnin edistämistä esiintymisalueella. Tämä aloite on suunniteltu sisältämään vapaaehtoisia, joiden geneettiset ja immunologiset ominaisuudet ovat samankaltaisia kuin kohdeväestöllä, varmistaen näin tulosten merkityksellisyyden ja sovellettavuuden.

Ensimmäinen ihmisten tartuntatutkimus Thaimaassa, joka käyttää P. vivax sporosyytti-infektiota ja tunnetaan nimellä "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)", on meneillään Tropic Medicine -tiedekunnassa, kansainvälisesti tunnustetussa laitoksessa malariatutkimuksen asiantuntemuksestaan. Tutkimuksen tavoitteena on arvioida P. vivax sporosyytti-inhimillisen tartunnan toteutettavuutta ja turvallisuutta paikallisessa väestössä. Se edustaa ratkaisevaa virstanpylvästä tehokkaiden malariarokotteiden kehityksen ja arvioinnin tukemisessa alueilla, joilla P. vivax on endeeminen.

Suurin osa malariasporosyytti-tartuntatutkimuksista (75 %, 39/52 tutkimuksesta) on perinteisesti luottanut viiden loisilla tartutetun hyttysen puremiin malarian aiheuttamiseksi. Viiden hyttysen puremien käytön perustelu pohjautuu laajaan aiempaan kokemukseen P. falciparumista, jossa alle viiden hyttysen siirtämät sporosyytit ovat johtaneet epäjohdonmukaisiin infektioihin malarialle alttiissa vapaaehtoisissa. Tämä kuvio ei kuitenkaan näytä pätevän P. vivax -loisilla tartutetuille hyttysille, sillä useimmat tutkimukset osoittivat 100 % tarttuvuusasteet käyttäen 2–4 hyttysen puremaa ja 5 hyttysen puremaa. Yksi P. vivax -loisilla tartutettuja hyttysiä käyttävä tutkimus raportoi, että 1/18 osallistujasta ei kehittänyt malariainfektiota hyttystartunnan jälkeen. Koska antimalarialääkkeiden tasoja ei kuitenkaan mitattu kyseisessä tutkimuksessa, tämän tuloksen syy jää epäselväksi. Huomionarvoista on, ettei yksikään tutkimus käyttänyt vain yhtä hyttysen puremaa P. vivax -malarian aiheuttamiseksi.

Yksilöitä puree harvoin enempää kuin yksi loisilla tartutettu hyttynen yössä luonnollisissa olosuhteissa, lukuun ottamatta tilanteita, joissa malarian tartuntamäärät ovat erittäin korkeat. Erittäin alhaisen tartuntamäärän alueella Thaimaan–Myanmarin rajalla äskettäinen tutkimus raportoi geometrisen keskiarvon 57 sporosyyttiä per hyttynen (alue 9–11 428). Tämä verrattuna aiempiin tutkimuksiin Afrikassa ja PNG:ssä, joissa endeemisyys oli korkeampi ja geometriset keskiarvot olivat >4000 (alue 150–10 000). Infektiotodennäköisyys kasvaa tartuttavien puremien määrän mukana. Luonnollisesti tartutetuista hyttysistä löytyvien sporosyyttien määrästä on suhteellisen vähän tietoa. On osoitettu, että runsaasti tartutetut hyttyset aiheuttavat todennäköisemmin infektion kuin vähän tartutetut hyttyset annos-vastesuhteessa.

MIST1-tutkimus käytti aluksi viittä hyttysen puremaa varmistaakseen johdonmukaisen infektion kuuden vapaaehtoisen pienessä kohortissa. Viiden hyttysen puremien käyttö voi kuitenkin luoda epärealistisen tartuntamallin ja vaikeuttaa todellisen rokotevaikutuksen arviointia. Yksi viidestä vapaaehtoisesta MIST1-tutkimuksessa kehitti uusiutuvan Plasmodium vivax -infektion, mikä viittaa siihen, että vakiotartunta, jossa käytetään viittä Plasmodium vivax -loisilla tartutettua hyttystä, voi edistää ylivoimaista infektiota.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on määrittää vähimmäismäärä Plasmodium vivax -loisilla tartutettuja hyttysenpuremia, joita tarvitaan luotettavasti malariainfektion aiheuttamiseksi terveillä yksilöillä. Tämä tutkimus aloittaa kahden hyttysen pureman tartunta-annoksella, sillä vain rajoitettu määrä tutkimuksia on arvioinut tartuntamalleja, joissa käytetään vain 2–4 loisilla tartutettua hyttystä, ja osa niistä sisälsi pieniä otoskokoja. Lisäksi yksikään tutkimus ei ole käyttänyt vain yhtä hyttysen puremaa P. vivax -malarian aiheuttamiseksi.

Tutkijat pyrkivät vahvistamaan, ovatko 1–3 puremaa riittäviä johdonmukaisesti aiheuttamaan P. vivax -infektion samalla, kun ylläpidetään tartuntamallia, joka heijastaa paremmin luonnollista tartuntaa, välttää liiallista loisialtistusta ja joka ei vaarantaisi rokotevaikutuksen arviointia. Jos vähintään yksi vapaaehtoinen, joka saa kaksi hyttysen puremaa, ei saa tartuntaa onnistuneesti, tutkijat lisäävät tartunta-annoksen kolmeen puremaan. Jos vähintään yksi vapaaehtoinen pysyy tartuttamattomana kolmen pureman jälkeen, tutkijat eivät nosta tartunta-annosta neljään puremaan, sillä viidestä vakioannoksesta neljään vähentäminen ei välttämättä tarjoa merkittävää etua ohjauskomitean ehdotuksen mukaan.

Tutkimus tarjoaa tärkeää tietoa P. vivax -hyttystoimitettujen CHMI-kokeiden alustan kehittämiseen, mahdollistaen turvallisemman ja tarkemman rokotevaikutuksen arvioinnin malariatutkimuksessa. Lisäksi tämän kokeen suorittaminen paikallisessa väestössä parantaa tulosten sovellettavuutta todellisiin endeemisiin olosuhteisiin.