태국 성인에서 P. Vivax 감염을 위한 최소 모기 물림 횟수를 평가하는 임상 연구 (MIST4)

제어된 인간 말라리아 감염(CHMI)은 말라리아 백신 및 치료 개입의 가속화된 개발에서 필수적인 접근법이 되었습니다. 이 방법론은 모기 물림 또는 스포로조이트 또는 기생 적혈구의 직접 투여를 통해 인간 자원자에게 말라리아 기생충을 접종하는 것을 포함합니다. CHMI는 잘 통제된 초기 임상 연구에서 백신 및 약물 후보물질의 평가를 용이하게 하여, 말라리아 유행 지역에서의 추가 평가를 위한 가장 유망한 후보물질의 선별을 가능하게 합니다.

이러한 연구에서 기생충의 정맥 주사가 사용될 수 있지만, 모기 물림을 통한 자연 감염 경로는 특히 피부 감염 부위에서의 면역 반응을 자극하고 자연 감염 과정을 면밀히 모방하여 간 및 혈액 단계 감염이 모두 발달하도록 하는 데 있어 현저한 이점이 있습니다. 또한, 모기 기반 도전 모델은 전적혈구기(스포로조이트) 백신 후보물질의 평가를 위한 가치 있는 플랫폼을 제공합니다. 효과적인 스포로조이트 백신은 스포로조이트가 간세포를 침범하기 전에 이를 중화할 수 있는 혈청 항체의 생성을 유도하여 간 단계 및 혈액 단계 말라리아를 예방할 것으로 기대됩니다.

역사적으로, P. falciparum에 감염된 모기 물림 또는 말라리아 기생충을 사용한 수많은 도전 연구가 월터 리드 육군 연구소, Sanaria Inc., 메릴랜드 대학교, 시애틀 생의학 연구소, 옥스퍼드 대학교, 라드바우드 대학 의학 센터를 포함한 확립된 연구 센터에서 수행되었습니다. 이러한 연구에는 P. falciparum에 감염된 모기를 포함한 45건 이상의 시험이 포함된 대규모 코호트가 참여했습니다. 그러나 P. vivax에 감염된 모기 물림을 활용한 연구는 콜롬비아, 영국, 태국과 같은 지역에서 수행된 8건의 시험으로 그 수가 더 적었습니다.

P. vivax는 사하라 이남 아프리카 외부에서 가장 널리 퍼진 말라리아 종이며, 태국과 같은 국가에서 말라리아의 중요한 원인을 나타냅니다. 태국 및 동남아시아에서의 상당한 P. vivax 부담을 고려하여, 국제 공동 연구팀은 유행 지역에서 P. vivax 말라리아 백신 후보물질의 개발 및 평가를 진전시키기로 제안했습니다. 이 계획은 표적 인구와 유사한 유전적 및 면역학적 특성을 가진 자원자를 포함하도록 설계되어, 연구 결과의 관련성과 적용 가능성을 보장합니다.

태국에서 P. vivax 스포로조이트 감염을 사용한 첫 번째 인간 도전 연구인 "태국 말라리아 감염 연구 1(MIST1)"은 현재 말라리아 연구 전문성으로 국제적으로 인정받는 기관인 열대의학 학부에서 진행 중입니다. 이 연구는 현지 인구에서 P. vivax 스포로조이트 인간 도전의 실현 가능성과 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 이는 P. vivax가 유행하는 지역에서 효과적인 말라리아 백신의 개발 및 평가를 지원하는 데 있어 중요한 이정표를 나타냅니다.

대부분의 말라리아 스포로조이트 도전 연구(52개 연구 중 39개, 75%)는 전통적으로 5마리의 감염된 모기 물림에 의존하여 말라리아를 유도해 왔습니다. 5마리 모기 물림을 사용하는 근거는 P. falciparum에 대한 광범위한 이전 경험에 기반하며, 5마리 미만의 모기에 의해 접종된 스포로조이트는 말라리아 경험이 없는 자원자에서 불일치한 감염을 초래했습니다. 그러나 이 패턴은 P. vivax에 감염된 모기에 대해서는 적용되지 않는 것으로 보이며, 대부분의 연구에서 2-4마리 및 5마리 모기 물림을 사용하여 100% 감염률을 보였습니다. P. vivax에 감염된 모기를 사용한 한 연구에서는 18명의 참가자 중 1명이 모기 도전 후 말라리아 감염을 발병하지 않았다고 보고했습니다. 그러나 해당 연구에서 항말라리아 약물 수치가 측정되지 않았기 때문에, 이 결과의 원인은 불확실하게 남아 있습니다. 주목할 만하게도, 단 한 마리의 모기 물림만을 사용하여 P. vivax 말라리아를 유도한 연구는 없었습니다.

자연 조건에서 개인은 매우 높은 말라리아 전파 강도를 가진 환경을 제외하고는 하룻밤에 한 마리 이상의 감염된 모기에 물리는 경우가 드뭅니다. 태국-미얀마 국경의 매우 낮은 전파 지역에서 최근 연구는 모기당 기하 평균 57개의 스포로조이트(범위 9-11,428)를 보고했습니다. 이는 풍토병 유행이 더 높고 기하 평균이 >4000(범위 150-10,000)이었던 아프리카와 PNG의 이전 연구와 비교됩니다. 감염 확률은 감염성 물림의 수와 함께 증가합니다. 자연적으로 감염된 모기의 스포로조이트 수에 대한 데이터는 상대적으로 적습니다. 높은 감염 모기가 낮은 감염 모기보다 감염을 일으킬 가능성이 더 높다는 것이 용량-반응 관계에서 입증되었습니다.

MIST1 연구는 초기에 6명의 소규모 자원자 코호트에서 일관된 감염을 보장하기 위해 5마리 모기 물림을 사용했습니다. 그러나 5마리 모기 물림을 사용하는 것은 비현실적인 도전을 만들 수 있으며 진정한 백신 효능 평가를 방해할 수 있습니다. MIST1 연구에서 5명의 자원자 중 1명이 재발성 Plasmodium vivax 감염을 발병했는데, 이는 5마리의 Plasmodium vivax 감염 모기를 포함하는 표준 도전이 압도적인 감염에 기여할 수 있음을 시사합니다.

이 연구의 주요 목표는 건강한 개인에서 말라리아 감염을 안정적으로 유도하는 데 필요한 최소한의 Plasmodium vivax 감염 모기 물림 수를 결정하는 것입니다. 이 연구는 2마리 모기 물림의 도전 용량으로 시작할 것입니다. 왜냐하면 단 2-4마리의 감염된 모기를 사용한 도전 모델을 평가한 연구는 제한적이며, 일부는 작은 표본 크기를 포함했기 때문입니다. 더욱이, 단 한 마리의 모기 물림만을 사용하여 P. vivax 말라리아를 유도한 연구는 없었습니다.

연구자들은 1-3회의 물림이 자연 전파를 더 밀접하게 반영하고, 과도한 기생충 노출을 피하며, 백신 효능 평가를 훼손할 수 있는 도전 모델을 유지하면서도 P. vivax 감염을 일관되게 유도하기에 충분한지 확인하는 것을 목표로 합니다. 2마리 모기 물림을 받은 자원자 중 적어도 한 명이 성공적으로 감염되지 않으면, 연구자들은 도전 용량을 3회 물림으로 증가시킬 것입니다. 3회 물림 후에도 적어도 한 명의 자원자가 감염되지 않은 상태로 남아 있으면, 연구자들은 도전을 4회 물림으로 확대하지 않을 것입니다. 왜냐하면 표준 5회 물림에서 4회 물림으로 줄이는 것이 스티어링 위원회가 제안한 바와 같이 의미 있는 이점을 제공하지 않을 수 있기 때문입니다.

이 연구는 P-vivax 모기 전달 CHMI 시험 플랫폼 개발에 중요한 정보를 제공하여, 말라리아 연구에서 더 안전하고 정확한 백신 효능 평가를 가능하게 할 것입니다. 더욱이, 현지 인구에서 이 시험을 수행하는 것은 연구 결과의 실제 유행 환경에 대한 적용 가능성을 향상시킬 것입니다.