Klinisk studie for å vurdere minimum antall myggstikk for P. vivax-infeksjon hos thailandske voksne (MIST4)

Kontrollert menneskelig malaria-infeksjon (CHMI) har blitt en essensiell tilnærming i den akselererte utviklingen av malariavaksiner og terapeutiske intervensjoner. Denne metodikken involverer inokulering av menneskelige frivillige med malariaparasitter, enten via myggbitt eller direkte administrering av sporozoitter eller parasitterte erytrocytter. CHMI muliggjør evaluering av vaksine- og legemiddelkandidater i velkontrollerte tidligfase kliniske studier, noe som gjør det mulig å velge de mest lovende kandidatene for videre evaluering i malariaendemiske regioner.

Selv om intravenøse injeksjoner av parasitter kan brukes i slike studier, har den naturlige infeksjonsveien via myggbitt betydelige fordeler, spesielt når det gjelder å stimulere immunrespons på infeksjonsstedet i huden og etterligne den naturlige infeksjonsprosessen nøye, slik at både lever- og blodstadiumsinfeksjoner kan utvikle seg. I tillegg tilbyr myggbaserte utfordringsmodeller en verdifull plattform for evaluering av pre-erytrocytære (sporozoitt) vaksinekandidater. Effektive sporozoittvaksiner forventes å indusere produksjon av serumantistoffer som kan nøytralisere sporozoitter før de invaderer hepatocytter, og dermed forhindre leverstadiums- og blodstadiumsmalaria.

Historisk sett har mange utfordringsstudier som bruker P. falciparum-infiserte myggbitt eller malariaparasitter blitt utført i veletablerte forskningssentre, inkludert Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., University of Maryland, Seattle Biomedical Research Institute, University of Oxford og Radboud University Medical Centre. Disse studiene har involvert store kohorter, med over 45 forsøk som involverer P. falciparum-infiserte mygg. Imidlertid har studier som bruker P. vivax-infiserte myggbitt vært færre i antall, med 8 forsøk utført i regioner som Colombia, Storbritannia og Thailand.

P. vivax er den mest utbredte malariarten utenfor Afrika sør for Sahara og representerer en betydelig årsak til malaria i land som Thailand. Gitt den betydelige byrden av P. vivax i Thailand og Sørøst-Asia, har et internasjonalt samarbeidsforskningslag foreslått å fremme utviklingen og evalueringen av P. vivax malariavaksinekandidater i en endemisk region. Denne initiativet er designet for å inkludere frivillige med genetiske og immunologiske egenskaper som ligner på målpopulasjonen, og dermed sikre relevansen og anvendeligheten av funnene.

Den første menneskelige utfordringsstudien i Thailand som bruker P. vivax sporozoittinfeksjon, kjent som "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)," blir for tiden utført ved Faculty of Tropical Medicine, en institusjon internasjonalt anerkjent for sin ekspertise innen malariaforskning. Studien har som mål å vurdere gjennomførbarheten og sikkerheten til P. vivax sporozoitt menneskelig utfordring i den lokale befolkningen. Den representerer en kritisk milepæl i støtten til utviklingen og evalueringen av effektive malariavaksiner i regioner hvor P. vivax er endemisk.

Majoriteten av malaria sporozoitt utfordringsstudier (75%, 39 av 52 studier) har tradisjonelt stolt på bitt fra fem infiserte mygg for å indusere malaria. Rasjonale for å bruke 5 myggbitt er basert på omfattende tidligere erfaring med P. falciparum, hvor sporozoitter inokulert av færre enn fem mygg har ført til inkonsistente infeksjoner hos malaria-naïve frivillige. Imidlertid ser ikke dette mønsteret ut til å gjelde for P. vivax-infiserte mygg, da de fleste studier viste 100% infektivitetsrater ved bruk av 2-4 myggbitt og 5 myggbitt. Én studie som brukte P. vivax-infiserte mygg rapporterte at 1 av 18 deltakere ikke utviklet malariainfeksjon etter en myggutfordring. Men siden antimalariamiddelnivåer ikke ble målt i den studien, forblir årsaken til dette resultatet uavklart. Bemerkelsesverdig er at ingen studie brukte så få som ett myggbitt for å indusere P. vivax malaria.

Enkeltpersoner blir sjelden bitt av mer enn én infisert mygg per natt under naturlige forhold, bortsett fra i områder med svært høy malariatransmisjonsintensitet. På et svært lavtransmisjonssted på den thailandsk-myanmarske grensen rapporterte en nylig studie et geometrisk gjennomsnitt på 57 sporozoitter per mygg (område 9-11 428). Dette sammenlignes med tidligere studier i Afrika og PNG hvor endemisiteten var høyere og geometriske gjennomsnitt var >4000 (område 150-10 000). Sannsynligheten for infeksjon øker med antallet infiserte bitt. Det er relativt lite data om antall sporozoitter i naturlig infiserte mygg. Det er påvist at svært infiserte mygg er mer sannsynlig å ha forårsaket infeksjon enn lett infiserte mygg i en dose-respons-relasjon.

MIST1-studien brukte opprinnelig fem myggbitt for å sikre konsistent infeksjon i en liten kohort på seks frivillige. Imidlertid kan bruk av fem myggbitt skape en urealistisk utfordring og kunne hindre vurderingen av sann vaksineeffektivitet. En av fem frivillige i MIST1-studien utviklet en tilbakefallende Plasmodium vivax-infeksjon, noe som antyder at standardutfordringen som involverer fem Plasmodium vivax-infiserte mygg kan bidra til en overveldende infeksjon.

Hovedmålet med denne studien er å fastslå minimum antall Plasmodium vivax-infiserte myggbitt som kreves for å pålitelig indusere malariainfeksjon hos friske individer. Denne studien vil begynne med en utfordringsdose på to myggbitt, da bare et begrenset antall studier har evaluert utfordringsmodeller som bruker så få som 2-4 infiserte mygg, og noen involverte små prøvestørrelser. Videre har ingen studie brukt så få som ett myggbitt for å indusere P. vivax malaria.

Forskerne har som mål å bekrefte om 1-3 bitt er tilstrekkelig til å konsistent indusere P. vivax-infeksjon, samtidig som man opprettholder en utfordringsmodell som mer nøyaktig gjenspeiler naturlig transmisjon, unngår overdreven parasitteksponering og kunne undergrave vaksineeffektivitetsvurderinger. Hvis minst én frivillig som mottar to myggbitt ikke blir vellykket infisert, vil forskerne øke utfordringsdosen til tre bitt. Hvis minst én frivillig forblir uinfisert etter tre bitt, vil ikke forskerne eskalere utfordringen til fire bitt, da reduksjon fra standard fem bitt til fire kanskje ikke gir en meningsfull fordel som antydet av styrekomiteen.

Studien vil gi viktig informasjon for utviklingen av P. vivax mygglevert CHMI-forsøksplattform, noe som muliggjør en sikrere og mer nøyaktig vurdering av vaksineeffektivitet i malariaforskning. Dessuten vil gjennomføring av dette forsøket i en lokal befolkning øke anvendeligheten av funnene til virkelige endemiske omgivelser.