Klinisk undersøgelse for at vurdere minimumsantal af myggestik for P. vivax-infektion hos thailandske voksne (MIST4)

Kontrolleret menneskelig malaria-infektion (CHMI) er blevet en essentiel tilgang i den accelererede udvikling af malariavacciner og terapeutiske indgreb. Denne metodik involverer inokulering af menneskelige frivillige med malariaparasitter, enten via myggestik eller direkte administration af sporozoitter eller parasitterede erytrocytter. CHMI letter evalueringen af vaccine- og lægemiddelkandidater i velkontrollerede tidligfase kliniske studier, hvilket muliggør udvælgelsen af de mest lovende kandidater til yderligere evaluering i malaria-endemiske regioner.

Mens intravenøse injektioner af parasitter kan anvendes i sådanne studier, har den naturlige infektionsvej via myggestik bemærkelsesværdige fordele, især i at stimulere immunresponser på infektionsstedet i huden og tæt efterligne den naturlige infektionsproces, hvilket tillader både lever- og blodstadieinfektioner at udvikle sig. Derudover leverer myggebaserede udfordringsmodeller en værdifuld platform til evaluering af pre-erytrocytære (sporozoit) vaccinekandidater. Effektive sporozoitvacciner forventes at inducere produktionen af serumantistoffer, der er i stand til at neutralisere sporozoitter, før de invaderer hepatocytter, og derved forhindre leverstadie- og blodstadiemalaria.

Historisk set er der blevet udført talrige udfordringsstudier med P. falciparum-infikerede myggestik eller malariaparasitter i veletablerede forskningscentre, herunder Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., University of Maryland, Seattle Biomedical Research Institute, University of Oxford og Radboud University Medical Centre. Disse studier har involveret store kohorter, med over 45 forsøg med P. falciparum-infikerede myg. Dog har studier, der anvender P. vivax-infikerede myggestik, været færre i antal, med 8 forsøg udført i regioner som Colombia, Storbritannien og Thailand.

P. vivax er den mest udbredte malariart uden for Afrika syd for Sahara og repræsenterer en betydelig årsag til malaria i lande som Thailand. I betragtning af den betydelige byrde af P. vivax i Thailand og Sydøstasien har et internationalt samarbejdende forskningsteam foreslået at fremskynde udviklingen og evalueringen af P. vivax malariavaccinekandidater i en endemisk region. Denne initiativ er designet til at inkludere frivillige med genetiske og immunologiske karakteristika svarende til målpopulationens, og derved sikre relevansen og anvendeligheden af resultaterne.

Det første menneskelige udfordringsstudie i Thailand med P. vivax sporozoitinfektion, kendt som "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)," udføres i øjeblikket på Faculty of Tropical Medicine, en institution internationalt anerkendt for sin ekspertise i malariaforskning. Studiet har til formål at vurdere gennemførligheden og sikkerheden af P. vivax sporozoit menneskelig udfordring i den lokale befolkning. Det repræsenterer en kritisk milepæl i at støtte udviklingen og evalueringen af effektive malariavacciner i regioner, hvor P. vivax er endemisk.

Flertallet af malaria sporozoit udfordringsstudier (75%, 39 ud af 52 studier) har traditionelt set været afhængige af stik fra fem inficerede myg for at inducerer malaria. Rationalet for at bruge 5 myggestik er baseret på den omfattende tidligere erfaring med P. falciparum, hvor sporozoitter inokuleret af færre end fem myg har ført til inkonsistente infektioner hos malaria-uindviede frivillige. Denne mønster synes dog ikke at gælde for P. vivax-infikerede myg, da de fleste studier demonstrerede 100% infektivitetsrater ved brug af 2-4 myggestik og 5 myggestik. Et studie med P. vivax-infikerede myg rapporterede, at 1 ud af 18 deltagere ikke udviklede malariainfektion efter en myggeudfordring. Men da antimalarielle lægemiddelniveauer ikke blev målt i det studie, forbliver årsagen til dette resultat uafklaret. Bemærkelsesværdigt er intet studie brugt så få som ét myggestik til at inducerer P. vivax malaria.

Enkeltpersoner bliver sjældent bidt af mere end én inficeret myg pr. nat under naturlige forhold, undtagen i miljøer med meget høj malariatransmissionsintensitet. På et meget lavt transmissionssted på den thailandsk-myanmarske grænse rapporterede et nyligt studie et geometrisk gennemsnit på 57 sporozoitter pr. myg (område 9-11.428). Dette sammenlignes med tidligere studier i Afrika og PNG, hvor endemicitet var højere og geometriske gennemsnit var >4000 (område 150-10.000). Sandsynligheden for infektion stiger med antallet af infektive stik. Der er relativt få data om antallet af sporozoitter i naturligt inficerede myg. Det er blevet påvist, at højt inficerede myg med større sandsynlighed har forårsaget infektion end let inficerede myg i en dose-respons sammenhæng.

MIST1-studiet anvendte oprindeligt fem myggestik for at sikre konsistent infektion i en lille kohorte på seks frivillige. Dog kan brugen af fem myggestik skabe en urealistisk udfordring og kunne hæmme vurderingen af sand vaccineeffektivitet. En ud af fem frivillige i MIST1-studiet udviklede en recidiverende Plasmodium vivax-infektion, hvilket antyder, at den standardudfordring, der involverer fem Plasmodium vivax-infikerede myg, kan bidrage til en overvældende infektion.

Det primære formål med dette studie er at bestemme det mindste antal Plasmodium vivax-infikerede myggestik, der kræves for pålideligt at inducerer malariainfektion hos raske individer. Dette studie vil begynde med en udfordringsdosis på ét myggestik, da kun et begrænset antal studier har evalueret udfordringsmodeller med så få som 2-4 inficerede myg, og nogle involverede små stikprøvestørrelser. Desuden har intet studie brugt ét myggestik til at inducerer P. vivax malaria.

Forskerne har til formål at bekræfte, om 1 - 3 stik er tilstrækkelige til konsekvent at inducerer P. vivax-infektion, samtidig med at opretholde en udfordringsmodel, der tættere afspejler naturlig transmission, undgår overdreven parasiteksponering og kunne undergrave vaccineeffektivitetsvurderingerne. Hvis mindst én frivillig, der modtager ét myggestik, ikke bliver inficeret, vil forskerne øge udfordringsdosen til to stik. Hvis mindst én frivillig forbliver uinfikeret efter tre stik, vil forskerne ikke eskalere udfordringen til fire stik, da reduktion fra standard fem stik til fire muligvis ikke giver en meningsfuld fordel som foreslået af Steering Committee.

Studiet vil levere vigtige oplysninger til udviklingen af P. vivax mygleleveret CHMI-forsøgsplatform, hvilket muliggør en sikrere og mere præcis vurdering af vaccineeffektivitet i malariaforskning. Desuden vil udførelsen af dette forsøg i en lokal befolkning forbedre anvendeligheden af resultaterne til virkelige endemiske miljøer.