Estudio clínico para evaluar el número mínimo de picaduras de mosquito necesarias para la infección por P. Vivax en adultos tailandeses (MIST4)

La Infección Humana Controlada por Malaria (CHMI) se ha convertido en un enfoque esencial en el desarrollo acelerado de vacunas e intervenciones terapéuticas contra la malaria. Esta metodología implica la inoculación de voluntarios humanos con parásitos de la malaria, ya sea a través de picaduras de mosquitos o la administración directa de esporozoítos o eritrocitos parasitados. La CHMI facilita la evaluación de candidatos a vacunas y fármacos en estudios clínicos de fase temprana bien controlados, permitiendo la selección de los candidatos más prometedores para una evaluación posterior en regiones endémicas de malaria.

Aunque las inyecciones intravenosas de parásitos pueden emplearse en tales estudios, la ruta natural de infección mediante picadura de mosquito tiene ventajas notables, particularmente en la estimulación de respuestas inmunitarias en el sitio de infección en la piel y al imitar de cerca el proceso natural de infección, permitiendo que se desarrollen tanto infecciones en la fase hepática como en la fase sanguínea. Además, los modelos de desafío basados en mosquitos proporcionan una plataforma valiosa para la evaluación de candidatos a vacunas pre-eritrocíticas (esporozoítos). Se espera que las vacunas efectivas de esporozoítos induzcan la producción de anticuerpos séricos capaces de neutralizar los esporozoítos antes de que invadan los hepatocitos, previniendo así la malaria en la fase hepática y en la fase sanguínea.

Históricamente, se han realizado numerosos estudios de desafío utilizando picaduras de mosquitos infectados con P. falciparum o parásitos de la malaria en centros de investigación bien establecidos, incluyendo el Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., la Universidad de Maryland, Seattle Biomedical Research Institute, la Universidad de Oxford y el Radboud University Medical Centre. Estos estudios han involucrado grandes cohortes, con más de 45 ensayos que involucran mosquitos infectados con P. falciparum. Sin embargo, los estudios que utilizan picaduras de mosquitos infectados con P. vivax han sido menos numerosos, con 8 ensayos realizados en regiones como Colombia, el Reino Unido y Tailandia.

P. vivax es la especie de malaria más prevalente fuera del África subsahariana y representa una causa significativa de malaria en países como Tailandia. Dada la carga sustancial de P. vivax en Tailandia y el Sudeste Asiático, un equipo de investigación colaborativo internacional ha propuesto avanzar en el desarrollo y evaluación de candidatos a vacunas contra la malaria por P. vivax en una región endémica. Esta iniciativa está diseñada para incluir voluntarios con características genéticas e inmunológicas similares a las de la población objetivo, asegurando así la relevancia y aplicabilidad de los hallazgos.

El primer estudio de desafío humano en Tailandia utilizando infección por esporozoítos de P. vivax, conocido como "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)," se está llevando a cabo actualmente en la Facultad de Medicina Tropical, una institución reconocida internacionalmente por su experiencia en investigación sobre malaria. El estudio tiene como objetivo evaluar la viabilidad y seguridad del desafío humano con esporozoítos de P. vivax en la población local. Representa un hito crítico en el apoyo al desarrollo y evaluación de vacunas efectivas contra la malaria en regiones donde el P. vivax es endémico.

La mayoría de los estudios de desafío con esporozoítos de malaria (75%, 39 de 52 estudios) tradicionalmente han dependido de las picaduras de cinco mosquitos infectados para inducir malaria. La razón para usar 5 picaduras de mosquito se basa en la extensa experiencia previa con P. falciparum, donde la inoculación de esporozoítos por menos de cinco mosquitos ha llevado a infecciones inconsistentes en voluntarios sin exposición previa a la malaria. Sin embargo, este patrón no parece aplicarse a los mosquitos infectados con P. vivax, ya que la mayoría de los estudios demostraron tasas de infectividad del 100% usando 2-4 picaduras de mosquito y 5 picaduras de mosquito. Un estudio que utilizó mosquitos infectados con P. vivax informó que 1 de 18 participantes no desarrolló infección de malaria tras un desafío con mosquito. Sin embargo, dado que no se midieron los niveles de fármacos antimaláricos en ese estudio, la causa de este resultado sigue siendo inconclusa. Cabe destacar que ningún estudio utilizó tan solo una picadura de mosquito para inducir malaria por P. vivax.

Las personas rara vez son picadas por más de un mosquito infectado por noche en condiciones naturales, excepto en entornos con una intensidad de transmisión de malaria muy alta. En un sitio de transmisión muy baja en la frontera entre Tailandia y Myanmar, un estudio reciente reportó una media geométrica de 57 esporozoítos por mosquito (rango 9-11,428). Esto se compara con estudios anteriores en África y PNG donde la endemicidad era mayor y las medias geométricas eran >4000 (rango 150-10,000). La probabilidad de infección aumenta con el número de picaduras infecciosas. Existen relativamente pocos datos sobre el número de esporozoítos en mosquitos infectados naturalmente. Se ha demostrado que los mosquitos altamente infectados tienen más probabilidades de haber causado infección que los mosquitos levemente infectados en una relación dosis-respuesta.

El estudio MIST1 empleó inicialmente cinco picaduras de mosquito para asegurar una infección consistente en una pequeña cohorte de seis voluntarios. Sin embargo, usar cinco picaduras de mosquito puede crear un desafío poco realista y podría dificultar la evaluación de la verdadera eficacia de la vacuna. Uno de cada cinco voluntarios en el estudio MIST1 desarrolló una infección recidivante por Plasmodium vivax, sugiriendo que el desafío estándar que involucra cinco mosquitos infectados con Plasmodium vivax podría contribuir a una infección abrumadora.

El objetivo principal de este estudio es determinar el número mínimo de picaduras de mosquitos infectados con Plasmodium vivax requeridas para inducir de manera confiable la infección de malaria en individuos sanos. Este estudio comenzará con una dosis de desafío de dos picaduras de mosquito, ya que solo un número limitado de estudios ha evaluado modelos de desafío utilizando tan solo 2-4 mosquitos infectados, y algunos involucraron tamaños de muestra pequeños. Además, ningún estudio ha utilizado tan solo una picadura de mosquito para inducir malaria por P. vivax.

Los investigadores tienen como objetivo confirmar si 1 - 3 picaduras son suficientes para inducir consistentemente la infección por P. vivax mientras se mantiene un modelo de desafío que refleje más de cerca la transmisión natural, evite la exposición excesiva a parásitos y que no socave las evaluaciones de eficacia de la vacuna. Si al menos un voluntario que recibe dos picaduras de mosquito no se infecta exitosamente, los investigadores aumentarán la dosis de desafío a tres picaduras. Si al menos un voluntario permanece no infectado después de tres picaduras, los investigadores no escalarán el desafío a cuatro picaduras, ya que reducir de las cinco picaduras estándar a cuatro puede no proporcionar una ventaja significativa, como sugirió el Comité Directivo.

El estudio proporcionará información importante para el desarrollo de una plataforma de ensayos CHMI administrada por mosquitos P. vivax, permitiendo una evaluación más segura y precisa de la eficacia de la vacuna en la investigación de la malaria. Además, realizar este ensayo en una población local mejorará la aplicabilidad de los hallazgos a entornos endémicos del mundo real.