Estudo Clínico para Avaliar o Número Mínimo de Picadas de Mosquito para Infecção por P. Vivax em Adultos Tailandeses (MIST4)

A infeção humana controlada por malária (CHMI) tornou-se uma abordagem essencial no desenvolvimento acelerado de vacinas e intervenções terapêuticas contra a malária. Esta metodologia envolve a inoculação de voluntários humanos com parasitas da malária, seja através de picadas de mosquito ou administração direta de esporozoítos ou eritrócitos parasitados. O CHMI facilita a avaliação de candidatos a vacinas e medicamentos em estudos clínicos iniciais bem controlados, permitindo a seleção dos candidatos mais promissores para avaliação posterior em regiões endémicas de malária.

Embora injeções intravenosas de parasitas possam ser utilizadas nesses estudos, a via natural de infeção através da picada de mosquito apresenta vantagens notáveis, particularmente na estimulação de respostas imunes no local da infeção na pele e na imitação próxima do processo de infeção natural, permitindo que infeções tanto na fase hepática como na fase sanguínea se desenvolvam. Além disso, os modelos de desafio baseados em mosquito fornecem uma plataforma valiosa para a avaliação de candidatos a vacinas pré-eritrocitárias (esporozoítos). Espera-se que vacinas eficazes de esporozoítos induzam a produção de anticorpos séricos capazes de neutralizar esporozoítos antes de invadirem hepatócitos, prevenindo assim a malária na fase hepática e na fase sanguínea.

Historicamente, numerosos estudos de desafio utilizando picadas de mosquitos infetados com P. falciparum ou parasitas da malária foram realizados em centros de investigação bem estabelecidos, incluindo o Walter Reed Army Institute of Research, a Sanaria Inc., a University of Maryland, o Seattle Biomedical Research Institute, a University of Oxford e o Radboud University Medical Centre. Estes estudos envolveram grandes coortes, com mais de 45 ensaios envolvendo mosquitos infetados com P. falciparum. No entanto, os estudos que utilizam picadas de mosquitos infetados com P. vivax foram menos numerosos, com 8 ensaios realizados em regiões como a Colômbia, o Reino Unido e a Tailândia.

O P. vivax é a espécie de malária mais prevalente fora da África subsariana e representa uma causa significativa de malária em países como a Tailândia. Dada a carga substancial de P. vivax na Tailândia e no Sudeste Asiático, uma equipa de investigação colaborativa internacional propôs avançar no desenvolvimento e avaliação de candidatos a vacinas contra a malária por P. vivax numa região endémica. Esta iniciativa foi concebida para incluir voluntários com características genéticas e imunológicas semelhantes às da população-alvo, garantindo assim a relevância e aplicabilidade dos resultados.

O primeiro estudo de desafio humano na Tailândia utilizando infeção por esporozoítos de P. vivax, conhecido como "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)", está atualmente a ser realizado na Faculdade de Medicina Tropical, uma instituição internacionalmente reconhecida pela sua experiência em investigação sobre malária. O estudo visa avaliar a viabilidade e segurança do desafio humano com esporozoítos de P. vivax na população local. Representa um marco crítico no apoio ao desenvolvimento e avaliação de vacinas eficazes contra a malária em regiões onde o P. vivax é endémico.

A maioria dos estudos de desafio com esporozoítos da malária (75%, 39 em 52 estudos) tradicionalmente dependeu das picadas de cinco mosquitos infetados para induzir malária. A justificação para usar 5 picadas de mosquito baseia-se na extensa experiência anterior com P. falciparum, onde esporozoítos inoculados por menos de cinco mosquitos levaram a infeções inconsistentes em voluntários sem exposição prévia à malária. No entanto, este padrão não parece aplicar-se a mosquitos infetados com P. vivax, pois a maioria dos estudos demonstrou taxas de infeciosidade de 100% utilizando 2-4 picadas de mosquito e 5 picadas de mosquito. Um estudo utilizando mosquitos infetados com P. vivax relatou que 1 em 18 participantes não desenvolveu infeção por malária após um desafio com mosquito. No entanto, como os níveis de medicamentos antimaláricos não foram medidos nesse estudo, a causa deste resultado permanece inconclusiva. Notavelmente, nenhum estudo utilizou apenas uma picada de mosquito para induzir malária por P. vivax.

Os indivíduos raramente são picados por mais de um mosquito infetado por noite em condições naturais, exceto em ambientes com intensidade de transmissão de malária muito elevada. Num local de transmissão muito baixa na fronteira entre a Tailândia e Myanmar, um estudo recente relatou uma média geométrica de 57 esporozoítos por mosquito (intervalo 9-11.428). Isto compara-se com estudos anteriores em África e PNG, onde a endemicidade era maior e as médias geométricas eram >4000 (intervalo 150-10.000). A probabilidade de infeção aumenta com o número de picadas infeciosas. Existem relativamente poucos dados sobre o número de esporozoítos em mosquitos naturalmente infetados. Foi demonstrado que mosquitos altamente infetados têm maior probabilidade de causar infeção do que mosquitos levemente infetados numa relação dose-resposta.

O estudo MIST1 empregou inicialmente cinco picadas de mosquito para garantir uma infeção consistente numa pequena coorte de seis voluntários. No entanto, usar cinco picadas de mosquito pode criar um desafio irrealista e dificultar a avaliação da verdadeira eficácia da vacina. Um em cada cinco voluntários no estudo MIST1 desenvolveu uma infeção recidivante por Plasmodium vivax, sugerindo que o desafio padrão envolvendo cinco mosquitos infetados com Plasmodium vivax pode contribuir para uma infeção avassaladora.

O objetivo principal deste estudo é determinar o número mínimo de picadas de mosquitos infetados com Plasmodium vivax necessárias para induzir de forma fiável infeção por malária em indivíduos saudáveis. Este estudo começará com uma dose de desafio de duas picadas de mosquito, uma vez que apenas um número limitado de estudos avaliou modelos de desafio utilizando apenas 2-4 mosquitos infetados, e alguns envolveram tamanhos de amostra pequenos. Além disso, nenhum estudo utilizou apenas uma picada de mosquito para induzir malária por P. vivax.

Os investigadores pretendem confirmar se 1 - 3 picadas são suficientes para induzir consistentemente infeção por P. vivax, mantendo um modelo de desafio que reflita mais de perto a transmissão natural, evite exposição excessiva a parasitas e que não comprometa as avaliações de eficácia da vacina. Se pelo menos um voluntário que recebe duas picadas de mosquito não for infetado com sucesso, os investigadores aumentarão a dose de desafio para três picadas. Se pelo menos um voluntário permanecer não infetado após três picadas, os investigadores não escalarão o desafio para quatro picadas, pois reduzir de cinco picadas padrão para quatro pode não fornecer uma vantagem significativa, conforme sugerido pelo Comité de Direção.

O estudo fornecerá informações importantes para o desenvolvimento de uma plataforma de ensaios CHMI com entrega por mosquito P. vivax, permitindo uma avaliação mais segura e precisa da eficácia da vacina na investigação da malária. Além disso, realizar este ensaio numa população local aumentará a aplicabilidade dos resultados a contextos endémicos do mundo real.