Klinische Studie zur Bewertung der minimalen Mückenstiche für P.-Vivax-Infektionen bei thailändischen Erwachsenen (MIST4)

Die kontrollierte humane Malaria-Infektion (CHMI) hat sich zu einem wesentlichen Ansatz in der beschleunigten Entwicklung von Malaria-Impfstoffen und therapeutischen Interventionen entwickelt. Diese Methode beinhaltet die Inokulation von menschlichen Freiwilligen mit Malaria-Parasiten, entweder durch Mückenstiche oder durch direkte Verabreichung von Sporozoiten oder parasitierten Erythrozyten. CHMI ermöglicht die Bewertung von Impfstoff- und Medikamentenkandidaten in gut kontrollierten klinischen Frühphasenstudien und erleichtert so die Auswahl der vielversprechendsten Kandidaten für weitere Untersuchungen in Malaria-Endemiegebieten.

Obwohl intravenöse Injektionen von Parasiten in solchen Studien eingesetzt werden können, bietet der natürliche Infektionsweg durch Mückenstich bemerkenswerte Vorteile, insbesondere bei der Stimulierung von Immunantworten an der Infektionsstelle in der Haut und ahmt den natürlichen Infektionsprozess eng nach, wodurch sich sowohl Leber- als auch Blutstadieninfektionen entwickeln können. Darüber hinaus bieten mückenbasierte Challenge-Modelle eine wertvolle Plattform für die Bewertung von prä-erythrozytären (Sporozoiten) Impfstoffkandidaten. Wirksame Sporozoiten-Impfstoffe sollen die Produktion von Serumantikörpern induzieren, die in der Lage sind, Sporozoiten zu neutralisieren, bevor sie Hepatozyten invadieren, wodurch Leber- und Blutstadien-Malaria verhindert wird.

Historisch gesehen wurden zahlreiche Challenge-Studien mit P. falciparum-infizierten Mückenstichen oder Malariaparasiten in etablierten Forschungszentren durchgeführt, darunter das Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., die University of Maryland, das Seattle Biomedical Research Institute, die University of Oxford und das Radboud University Medical Centre. Diese Studien umfassten große Kohorten, mit über 45 Versuchen, die P. falciparum-infizierte Mücken einbezogen. Studien, die P. vivax-infizierte Mückenstiche verwendeten, waren jedoch weniger zahlreich, mit 8 Versuchen in Regionen wie Kolumbien, dem Vereinigten Königreich und Thailand.

P. vivax ist die am weitesten verbreitete Malaria-Art außerhalb Subsahara-Afrikas und stellt eine bedeutende Ursache für Malaria in Ländern wie Thailand dar. Angesichts der erheblichen Belastung durch P. vivax in Thailand und Südostasien hat ein internationales Forschungsteam vorgeschlagen, die Entwicklung und Bewertung von P. vivax-Malaria-Impfstoffkandidaten in einer Endemie-Region voranzutreiben. Diese Initiative ist darauf ausgelegt, Freiwillige mit genetischen und immunologischen Merkmalen einzubeziehen, die denen der Zielpopulation ähneln, wodurch die Relevanz und Anwendbarkeit der Ergebnisse gewährleistet wird.

Die erste humane Challenge-Studie in Thailand mit P. vivax-Sporozoiten-Infektion, bekannt als "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)", wird derzeit an der Fakultät für Tropenmedizin durchgeführt, einer Institution, die international für ihre Expertise in der Malaria-Forschung anerkannt ist. Die Studie zielt darauf ab, die Machbarkeit und Sicherheit von P. vivax-Sporozoiten-Human-Challenge in der lokalen Bevölkerung zu bewerten. Sie stellt einen kritischen Meilenstein dar, um die Entwicklung und Bewertung wirksamer Malaria-Impfstoffe in Regionen zu unterstützen, in denen P. vivax endemisch ist.

Die Mehrheit der Malaria-Sporozoiten-Challenge-Studien (75 %, 39 von 52 Studien) hat traditionell auf die Stiche von fünf infizierten Mücken zurückgegriffen, um Malaria zu induzieren. Die Begründung für die Verwendung von 5 Mückenstichen basiert auf der umfangreichen bisherigen Erfahrung mit P. falciparum, wobei Sporozoiten, die durch weniger als fünf Mücken inokuliert wurden, zu inkonsistenten Infektionen bei malaria-naiven Freiwilligen führten. Dieses Muster scheint jedoch für P. vivax-infizierte Mücken nicht zuzutreffen, da die meisten Studien Infektionsraten von 100 % mit 2-4 Mückenstichen und 5 Mückenstichen zeigten. Eine Studie mit P. vivax-infizierten Mücken berichtete, dass 1 von 18 Teilnehmern nach einem Mücken-Challenge keine Malaria-Infektion entwickelte. Da jedoch in dieser Studie die Antimalaria-Medikamentenspiegel nicht gemessen wurden, bleibt die Ursache dieses Ergebnisses unklar. Bemerkenswerterweise wurde in keiner Studie nur ein einziger Mückenstich verwendet, um P. vivax-Malaria zu induzieren.

Unter natürlichen Bedingungen werden Individuen selten von mehr als einer infizierten Mücke pro Nacht gestochen, außer in Gebieten mit sehr hoher Malaria-Übertragungsintensität. An einem Standort mit sehr geringer Übertragung an der thailändisch-myanmarischen Grenze berichtete eine aktuelle Studie über ein geometrisches Mittel von 57 Sporozoiten pro Mücke (Bereich 9-11.428). Dies steht im Vergleich zu früheren Studien in Afrika und PNG, wo die Endemizität höher war und die geometrischen Mittelwerte >4000 betrugen (Bereich 150-10.000). Die Infektionswahrscheinlichkeit steigt mit der Anzahl der infektiösen Stiche. Es gibt relativ wenige Daten über die Anzahl der Sporozoiten in natürlich infizierten Mücken. Es wurde gezeigt, dass hoch infizierte Mücken in einer Dosis-Wirkungs-Beziehung eher eine Infektion verursachen als leicht infizierte Mücken.

Die MIST1-Studie setzte zunächst fünf Mückenstiche ein, um eine konsistente Infektion in einer kleinen Kohorte von sechs Freiwilligen zu gewährleisten. Die Verwendung von fünf Mückenstichen kann jedoch eine unrealistische Herausforderung darstellen und die Bewertung der tatsächlichen Impfstoffwirksamkeit behindern. Einer von fünf Freiwilligen in der MIST1-Studie entwickelte eine rezidivierende Plasmodium vivax-Infektion, was darauf hindeutet, dass der Standard-Challenge mit fünf Plasmodium vivax-infizierten Mücken zu einer überwältigenden Infektion beitragen könnte.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die minimale Anzahl von Plasmodium vivax-infizierten Mückenstichen zu bestimmen, die erforderlich ist, um zuverlässig eine Malaria-Infektion bei gesunden Personen zu induzieren. Diese Studie beginnt mit einer Challenge-Dosis von zwei Mückenstichen, da nur eine begrenzte Anzahl von Studien Challenge-Modelle mit nur 2-4 infizierten Mücken bewertet hat und einige kleine Stichprobengrößen umfassten. Darüber hinaus wurde in keiner Studie nur ein einziger Mückenstich verwendet, um P. vivax-Malaria zu induzieren.

Die Forscher zielen darauf ab, zu bestätigen, ob 1 - 3 Stiche ausreichen, um konsistent eine P. vivax-Infektion zu induzieren, während ein Challenge-Modell beibehalten wird, das den natürlichen Übertragungsweg genauer widerspiegelt, eine übermäßige Parasitenexposition vermeidet und die Impfstoffwirksamkeitsbewertungen nicht untergraben könnte. Wenn mindestens ein Freiwilliger, der zwei Mückenstiche erhält, nicht erfolgreich infiziert wird, werden die Forscher die Challenge-Dosis auf drei Stiche erhöhen. Wenn mindestens ein Freiwilliger nach drei Stichen nicht infiziert bleibt, werden die Forscher den Challenge nicht auf vier Stiche erhöhen, da eine Reduzierung von standardmäßig fünf Stichen auf vier, wie vom Lenkungsausschuss vorgeschlagen, möglicherweise keinen bedeutenden Vorteil bietet.

Die Studie wird wichtige Informationen für die Entwicklung einer P. vivax-Mücken-gelieferten CHMI-Testplattform liefern, die eine sicherere und genauere Bewertung der Impfstoffwirksamkeit in der Malaria-Forschung ermöglicht. Darüber hinaus wird die Durchführung dieser Studie in einer lokalen Bevölkerung die Anwendbarkeit der Ergebnisse auf reale endemische Umgebungen verbessern.