Klinikai vizsgálat a minimális szúnyogcsípések felmérésére P. Vivax fertőzés szempontjából thai felnőtteknél (MIST4)

A vezérelt humán maláriafertőzés (CHMI) elengedhetetlen megközelítéssé vált a malária elleni vakcinák és terápiás beavatkozások gyorsított fejlesztésében. Ez a módszer malária paraziták beoltását foglalja magában emberi önkéntesekbe, akár szúnyogcsípéssel, akár sporozoiták vagy parazitizált vörösvértestek közvetlen beadásával. A CHMI lehetővé teszi a vakcina- és gyógyszerjelöltek értékelését jól vezérelt korai fázisú klinikai vizsgálatokban, lehetővé téve a legígéretesebb jelöltek kiválasztását további értékelésre malária endémiás régiókban.

Bár ilyen vizsgálatokban alkalmazhatók paraziták intravénás injekciói, a szúnyogcsípésen keresztül történő természetes fertőzési útnak jelentős előnyei vannak, különösen a fertőzés helyén a bőrben az immunválaszok stimulálásában és a természetes fertőzési folyamat szoros utánzásában, lehetővé téve mind a máj-, mind a vérfázisú fertőzések kialakulását. Emellett a szúnyogon alapuló kihívási modellek értékes platformot biztosítanak a pre-erythrocytás (sporozoita) vakcinajelöltek értékelésére. A hatékony sporozoita vakcinák várhatóan olyan szérumantitestek termelődését indukálják, amelyek képesek a sporozoiták semlegesítésére, mielőtt azok hepatocytákba hatolnának, ezzel megakadályozva a májfázisú és vérfázisú maláriát.

Történelmileg számos kihívási vizsgálatot végeztek P. falciparummal fertőzött szúnyogcsípések vagy malária parazita felhasználásával jól megalapozott kutatási központokban, beleértve a Walter Reed Army Institute of Research, a Sanaria Inc., a Maryland Egyetem, a Seattle Biomedical Research Institute, az Oxfordi Egyetem és a Radboud Egyetemi Orvosi Központ intézményeit. Ezek a vizsgálatok nagy kohorszokat érintettek, több mint 45 P. falciparummal fertőzött szúnyogot tartalmazó kísérlettel. Azonban a P. vivax-mal fertőzött szúnyogcsípéseket felhasználó vizsgálatok száma kevesebb volt, 8 kísérlettel olyan régiókban, mint Kolumbia, az Egyesült Királyság és Thaiföld.

A P. vivax a legelterjedtebb malária faj a szub-szaharai Afrikán kívül, és jelentős malária okozó Thaiföld és más országokban. Tekintettel a P. vivax jelentős terhére Thaiföldön és Délkelet-Ázsiában, egy nemzetközi együttműködő kutatócsoport javasolta a P. vivax malária vakcinajelöltek fejlesztésének és értékelésének előmozdítását egy endémiás régióban. Ezt a kezdeményezést úgy tervezték, hogy olyan önkénteseket vonjon be, akiknek genetikai és immunológiai jellemzői hasonlóak a célpopulációéhoz, ezzel biztosítva a megállapítások relevanciáját és alkalmazhatóságát.

Az első humán kihívási vizsgálat Thaiföldön P. vivax sporozoita fertőzéssel, amelyet "Maláriafertőzési Vizsgálat Thaiföldön 1 (MIST1)" néven ismernek, jelenleg a Trópusi Orvostudományi Karon zajlik, egy olyan intézményben, amelyet nemzetközileg elismernek maláriakutatási szakértelméért. A vizsgálat célja a P. vivax sporozoita humán kihívás megvalósíthatóságának és biztonságosságának felmérése a helyi lakosságban. Ez egy kritikus mérföldkő a hatékony malária vakcinák fejlesztésének és értékelésének támogatásában azokon a területeken, ahol a P. vivax endémiás.

A malária sporozoita kihívási vizsgálatok többsége (75%, 39 a 52 vizsgálatból) hagyományosan öt fertőzött szúnyog csípésére támaszkodott a malária kiváltásához. Az öt szúnyogcsípés használatának indoklása a P. falciparummal szerzett kiterjedt korábbi tapasztalatokon alapul, ahol ötnél kevesebb szúnyog által beoltott sporozoita inkonzisztens fertőzéseket eredményezett malária-naiv önkéntesekben. Azonban ez a minta nem tűnik érvényesnek P. vivax-mal fertőzött szúnyogok esetén, mivel a legtöbb vizsgálat 100%-os fertőzőképességi arányt mutatott 2-4 és 5 szúnyogcsípés alkalmazásakor is. Egy P. vivax-mal fertőzött szúnyogot használó vizsgálat arról számolt be, hogy 1 a 18 résztvevő közül nem fejlődött ki maláriafertőzés a szúnyogkihívás után. Azonban mivel ebben a vizsgálatban nem mérték az antimalária gyógyszerek szintjét, ennek az eredménynek az oka továbbra is nem egyértelmű. Figyelemre méltó, hogy egyetlen vizsgálat sem használt annyira kevés, mint egy szúnyogcsípést a P. vivax malária kiváltására.

Az egyének természetes körülmények között ritkán kapnak több mint egy fertőzött szúnyog csípését éjszakánként, kivéve a nagyon magas maláriatranszmissziós intenzitású környezeteket. Egy nagyon alacsony transzmissziós helyszínen a thaiföldi-mianmari határon egy friss tanulmány 57 sporozoita geometriai átlagot jelentett szúnyogonként (tartomány 9-11,428). Ez összehasonlítható korábbi afrikai és PNG-i vizsgálatokkal, ahol az endémia magasabb volt és a geometriai átlagok >4000 voltak (tartomány 150-10,000). A fertőzés valószínűsége növekszik a fertőző csípések számával. Viszonylag kevés adat áll rendelkezésre a természetesen fertőzött szúnyogok sporozoita számáról. Kimutatták, hogy a magasan fertőzött szúnyogok nagyobb valószínűséggel okoztak fertőzést, mint a enyhén fertőzöttek egy dózis-válasz kapcsolatban.

A MIST1 vizsgálat kezdetben öt szúnyogcsípést alkalmazott a konzisztens fertőzés biztosítására hat önkéntes kis kohorszában. Azonban öt sznyugocsípés használata irreális kihívást jelenthet és akadályozhatja az igazi vakcina hatékonyság felmérését. A MIST1 vizsgálatban az öt önkéntes közül egy relabált Plasmodium vivax fertőzést fejlesztett ki, ami arra utal, hogy az öt Plasmodium vivax-mal fertőzött szúnyogot tartalmazó szabványos kihívás túlterhelő fertőzéshez vezethet.

Ez a vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása, hogy hány Plasmodium vivax-mal fertőzött szúnyogcsípés minimális száma szükséges a maláriafertőzés megbízható kiváltásához egészséges egyénekben. Ez a vizsgálat két szúnyogcsípés kihívási dózissal kezdődik, mivel csak korlátozott számú vizsgálat értékelt olyan kevés, mint 2-4 fertőzött szúnyogot használó kihívási modelleket, és néhány kis mintanagyságot foglalt magában. Továbbá, egyetlen vizsgálat sem használt olyan kevés, mint egy sznyugocsípést a P. vivax malária kiváltására.

A kutatók célja annak megerősítése, hogy 1-3 csípés elegendő-e a P. vivax fertőzés konzisztens kiváltásához, miközben egy olyan kihívási modellt tartanak fenn, amely jobban tükrözi a természetes transzmissziót, elkerüli a túlzott parazita expozíciót, és amely alááshatja a vakcina hatékonyság felméréseit. Ha legalább egy önkéntes, aki két szúnyogcsípést kap, nem fertőződik sikeresen, a kutatók növelik a kihívási dózist három csípésre. Ha legalább egy önkéntes három csípés után is fertőzetlen marad, a kutatók nem fokozzák a kihívást négy csípésre, mivel az öt szabványos csípésről négyre csökkentése nem nyújthat jelentős előnyt a Vezető Bizottság javaslata szerint.

A vizsgálat fontos információkat szolgáltat a P. vivax szúnyog által szállított CHMI vizsgálati platform fejlesztéséhez, lehetővé téve a vakcina hatékonyság biztonságosabb és pontosabb felmérését a maláriakutatásban. Továbbá, ennek a kísérletnek a helyi populációban történő lebonyolítása növeli a megállapítások alkalmazhatóságát valós endémiás környezetekben.